增强NK细胞疗法的纳米技术.docx

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1、增强NK细胞疗法的纳米技术自然杀伤(NK)细胞是抵御感染和恶性肿瘤的第一道防线之 一。基于NK细胞的免疫疗法正在成为基于T细胞的免疫治疗的 替代方案。在过去的几十年中，基于NK细胞的免疫疗法的临床 前和临床研究在恶性血液肿瘤展现了有希望的结果。然而，基于NK细胞的免疫疗法仍有局限性，例如在实体瘤 中的表现有限/治疗效率低、NK细胞的寿命短、过继转移和基因 修饰的特异性有限、患者免疫系统对NK细胞的排斥、NK细胞向 肿瘤微环境(TME)的浸润、以及治疗的昂贵费用。新兴的纳米 技术可以提高NK细胞的功能、实时分析其性能并提高免疫治疗 效率，潜在地帮助激活、增殖并增强NK细胞的细胞毒性活性。 目前，

2、纳米技术在五个不同领域可以提高免疫治疗效率：纳米颗 粒辅助免疫调节以提高NK细胞活性、纳米颗粒增强NK细胞归巢、 纳米颗粒递送RNAi以增强NK细胞活性，基于纳米颗粒的NK细 胞遗传调节，以及纳米颗粒激活NKG2Do因此，纳米技术可能会 增强基因NK细胞的免疫疗法，并克服各种实体癌的免疫抑制环 境。纳米颗粒辅助免疫调节增强NK细胞活性作为免疫调节剂的纳米颗粒可以提高免疫治疗的效果，并克 服传统癌症治疗方法的局限性。一些纳米颗粒可用于递送抗癌药 物、趋化因子和细胞因子，基于脂质的纳米颗粒可以包裹这些分 子，并有效地将其输送到肿瘤部位。另一种策略涉及使用表面工程纳米颗粒；聚合物或金属基纳 米颗粒可

3、以被修饰，使得肿瘤抗原或抗体可以对接到表面上。例 如，硒基纳米颗粒可以增强NK细胞的功能，还诱导非特异性体 液和细胞介导的免疫反应，并提高IL-17和IFN- Y表达。包纳米 颗粒用双特异性抗体(SSFc、抗CD16和抗CEA)修饰，这些抗体 通过刺激NK细胞诱导坏死和凋亡来触发免疫反应。纳米颗粒增强NK细胞归巢归巢是免疫细胞上的归巢受体和肿瘤分泌归巢配体之间的 一种信号传导模式，肿瘤微环境中的这些相互作用可以招募更多 的效应免疫细胞，并增强免疫细胞浸润。癌细胞分泌细胞因子和 趋化因子，如TNF-a和ROS,这些信号可以诱导炎症或激活细胞 毒性活性。其中一些细胞因子诱导效应免疫细胞，通过激活T

4、细 胞、B细胞和NK细胞来杀死癌细胞。NK细胞在细胞毒性介导的 肿瘤细胞杀伤中起着至关重要的作用，因此，在肿瘤微环境中诱 导NK细胞归巢对于有效遏制肿瘤至关重要。纳米颗粒，特别是磁性纳米颗粒，用于归巢免疫细胞的用途 已经被广泛探索。例如，氧化铁纳米颗粒在原代NK细胞表面的 结合将显著增强NK细胞在肿瘤微环境中的归巢。与未修饰的NK 细胞相比，这些纳米颗粒通过增加神经母细胞瘤细胞中颗粒酶和 穿孔素的表达，显示出显著的抗肿瘤功效。此外，NK细胞对癌细 胞的杀伤与NK细胞的归巢以及外部磁引导相关。基于纳米颗粒的NK细胞归巢的发展有多种策略。其中一些 策略涉及使用磁性纳米颗粒递送效应分子，如颗粒酶、膜

5、结合热 休克蛋白和细胞因子，如IL-12,这不仅增强归巢，还激活NK细 胞或杀死肿瘤细胞。纳米颗粒递送RNAi以增强NK细胞活性RNA效应物如SiRNA、miRNA和ShRNA可以沉默特定基因，从 而改变基因组功能并增强抗肿瘤活性。使用这些RNA效应物可以 增强NK细胞活性，例如，二氧化镒(Mn02)纳米颗粒系统用于 递送靶向转化生长因子B受体-2(TGFBR2)的小干扰RNA(siRNA), 已知其抑制NK细胞的功能。这些负载有TGFBR2 SiRNA的纳米颗 粒通过抑制TGFBR2保护NK细胞免受免疫抑制。靶向EpCAM含有si-CD47和si-PD-Ll的阳离子脂质体已用 于阻断免疫抑制

6、CD47和PD-Llo这些脂质体有效地阻止了 4T1荷 瘤小鼠的肿瘤生长并减少了肺转移。这些SiRNA可以略微增加NK 细胞的百分比，促进NK细胞反应，也可以增加抗体的产生。此外，通过将NK细胞衍生的外泌体与miRNA负载的仿生纳 米颗粒相结合，开发了 一种新的鸡尾酒策略，用于将治疗性miRNA 靶向递送至神经母细胞瘤细胞。他们将NK细胞衍生外泌体与 miRNA-186结合，这些外泌体对MYCN基因扩增的神经母细胞瘤细 胞系表现出显著的细胞毒性。此外，细胞毒性依赖于miRNA-186 的表达。体外研究表明，这些外泌体诱导TGF-B的下调。这些结 果表明，负载miRNA-186的NK细胞衍生外泌

7、体是一种有前途的 治疗方法，可促进NK细胞的细胞毒性，并阻断肿瘤细胞的免疫 逃逸。用于NK细胞遗传修饰的纳米颗粒了解NK细胞生物学及其与肿瘤微环境的相互作用，有助于 修饰NK细胞，以实现更好的NK细胞免疫治疗。基于纳米颗粒的 遗传修饰和嵌合抗原受体（CAR） -NK细胞也在开发之中。负载IL-2和NKG2D基因的壳聚糖纳米颗粒在体外可以激活 NK细胞和细胞毒性T细胞。与体外结果一致，在CT-26荷瘤小鼠 中也观察到肿瘤体积减少和存活时间延长。在另一项独立研究中，壳聚糖纳米颗粒成功地将ILT5和 NKG2D基因输送到癌细胞中。这些含有NKG2D-IL-15融合蛋白基 因的纳米颗粒与细胞毒性T细胞

8、和NK细胞的NKG2D受体结合并 有效激活NK细胞。IL-15和NKG2D融合蛋白通过激活5%的细胞 毒性T细胞和50%的NK细胞，增强了 B16BL6黑色素瘤细胞的抗 肿瘤免疫应答。激活NKG2D受体的纳米颗粒NKG2D是一种在NK细胞、NKT细胞和细胞毒性T细胞上表达 的C型凝集素样激活受体。NKG2D的配体可以启动NKG2D信号通 路，从而导致免疫细胞的激活和增殖。NKG2D受体启动ITAM （基于酪氨酸的激活基序）信号传导。 一旦信号被触发，共刺激分子CD28和ICOS被触发，并导致一系 列反应，最终导致PI3K的激活，包括涉及转录因子的反应。这 些途径的激活需要靶向递送NKG2D配体或某些细胞因子，纳米颗 粒可以有效介导这些配体的递送。小结纳米颗粒在各种临床前研究中已经被证明具有巨大的潜力， 纳米颗粒可以在许多方面帮助NK细胞，包括其活化、增殖、释 放肿瘤抗原和抵抗肿瘤的免疫抑制微环境。辅助免疫治疗的纳米 颗粒由于其尺寸小和纳米颗粒的多样性而具有很好的应用前景。虽然纳米颗粒与NK细胞的相互作用还有很多有待了解，但 目前的研究表明，在开发基于纳米颗粒的免疫调节药物以进一步 提高免疫治疗的有效性方面，前景广阔。