最新：Duchenne型肌营养不良患儿共患神经发育障碍研究进展.docx

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1、最新：DUChenrW型肌营养不良患儿共患神经发育障碍研究进展摘要Duchenne型肌营养不良（DMD ）是由编码抗肌萎缩蛋白基因的致病性 突变导致的X-连锁隐性遗传病。越来越多研究证实DMD患儿共患神经发 育障碍的高风险性，且相关共患病具有一定临床特征。现就DMD患儿神 经发育障碍的研究进展进行综述，以期了解DMD患儿神经发育障碍的患 病率、临床特征及高危因素。DMD治疗团队在临床工作中应重视神经发 育障碍相关评估、解读及早期干预，以改善DMD患儿生活质量，助其更 好地融入社会。关键词Duchenne型肌营养不良;神经发育障碍;共患病DUChenne型肌营养不良（DMD ）是由编码抗肌萎缩蛋

2、白（Dystrophin ） 基因的致病性突变导致的一种可治疗性X-连锁隐性遗传病,其致病基因简 称DMD基因。该病发病率在存活男婴中为1/5 000 ,中国大陆为1/4 5601 L越来越多证据表明，DMD患者具有共患神经发育障碍，如智力障 碍、孤独症谱系障碍（ASD X注意缺陷多动障碍（ADHD）的高风险性， 神经发育障碍甚至可作为DMD首发症状出现2 0有学者将学习障碍、 语音语言延迟、ASD列为DMD的预警症状3 o现就DMD患儿神经发 育障碍的研究进展进行综述，主要包括患病率、临床特征及高危因素,以 期使DMD治疗团队更加重视患儿的早期评估及干预，改善其生活及学习 质量，更好地融入社

3、会。k DMD共患神经发育障碍的发病机制DMD基因位于Xp21 ,由79个外显子和78个内含子组成,编码3 685 个氨基酸，组成相对分子质量427 OOO的Dystrophin 4 o DMD基因 含至少8个启动子，产生的抗肌萎缩蛋白亚型中有7种在中枢神经系统中 大量表达（表1 5端突变仅影响3个最长亚型：Dp427M. Dp427B 和Dp427P z下游突变影响较短形式的Dystrophin亚型2z5 0 DMD 患者共患神经发育障碍风险的增加与脑中Dystrophin表达或Dystrophin 对其他中枢神经系统蛋白影响有关。Dp427在海马和小脑浦肯野细胞中表 达，此2种结构均为与额

4、叶相连网络的组成部分，额叶负责记忆及执行功 能,如计划未来决策技能、判断、注意力持续时间6 ,DMD患者Dp427 亚型均被破坏,因此DMD患者总体神经发育障碍发生风险均增高。Dpl40 在大脑皮层和小脑中参与突触传递工作，共表达分析表明，与ASD和智 力障碍相关的基因，如调节神经元发育、神经元形态分化和轴突导向的基 因，与Dp 140显著共表达。另有研究证实，Dp140在少突胶质细胞表达， mdx小鼠模型中可见髓鞘发育异常7 一项采用定量磁共振成像研究 DMD患者大脑微观结构的结果表明,DMD患者总脑容量及灰质体积低 于健康对照组，其中Dp140亚型缺乏组患者灰质体积差异最大8 ,这 一研究

5、支持Dp140在大脑发育中的重要作用。Dp71是一种具有多功能 作用的脑型Dystrophin ,定位于脑中肌营养不良蛋白相关蛋白复合物， 对复合物稳定起重要作用，另在血管生成、细胞分裂黏附、兴奋性突触组 织、突触可塑性等方面起多重作用9 oDMD患者共患神经发育障碍频率和严重程度与DMD基因突变种类无关， 而是随远端肌营养不良蛋白基因产物累积丢失而增加，即DMD基因变异 位点决定特定亚型，从而改变临床表型7,9-10 Jo如外显子30上游突变 患者认知功能多保留，外显子45下游突变者言语延迟及学习困难更常见 且更严重,外显子63下游DMD基因变异与最严重智力障碍相关9 0 由于其他基因修饰因

6、子亦起相应作用，因此具有相同基因突变患者并非表 现出相同认知或行为表型10 o2、DMD与神经发育障碍2.1 DMD与智力障碍2013年美国精神疾病诊断标准第5版(DSM- V )将智力障碍定义为：发育阶段出现的障碍,包括智力和适应功能缺陷， 表现在概念、社交和实用领域中m 智力障碍在全世界人群及我国患 病率分别为1.00%及0.43%0.96% 12 o DMD患者智力障碍患病率为 17%27% 13 ,诊断标准多为依据智商(IQ )分数。DMD患者IQ分 数遵循正态分布，平均分数为80分，低于正常人群平均分1个标准差。 DMD外显子31下游突变患者平均智商低于近端突变者。DMD患者智力 障

7、碍呈非进展性，与肌无力严重程度不相关，智力障碍表现可早于肌无力 症状出现13 ,因此临床中因发育落后为主诉低年龄患者并不少见。DMD患者智力障碍有一定特征性，即言语智商通常较操作智商分数更低 6J3-14 o 39%的DMD患儿存在言语延迟，表达有意义句子平均年龄 为29月龄，DMD基因45号外显子下游突变者言语延迟出现率更高，程 度更显著7 o在信息处理、复杂注意力、即时言语记忆广度、言语工作 记忆、言语理解、词汇、视觉构造及言语学习和编码方面，DMD患儿常 表现出能力缺陷；而知觉组织、一般信息基础、抽象推理、视觉辨别和敏 锐性及视觉学习和记忆能力相对保留。DMD治疗团队需提示父母及教师 重

8、视患儿认知特点，了解他们同时处理大量信息会存在困难，将信息和任 务分解为简单步骤会助于孩子学习及接受15 o低年龄DMD患儿（4岁）认知功能研究（采用Griffith发育评估量表） 提示，12.3%的患儿评分低于正常,44号外显子下游突变者在精细运动、 视觉能力、语言和部分运动子量表中异常比例相对更高；低年龄组患儿在 上述功能区域未得分，具有相同基因突变的高年龄组患儿可顺利完成，提 示DMD患者仅是获得技能的延迟16 o婴幼儿DMD患者多无系统性 治疗措施，在这一时期针对神经发育障碍积极干预，有助于其尽早达到发 育里程碑。董会等17 采用韦氏患儿智力量表第IV版对614岁DMD患儿进行 评估，

9、全面总IQ平均分为93分,显著高于国外报道6 ,智力障碍仅占 10%o以上结论差异可能是由于国内外经济水平、医疗教育水平不同，纳 入样本年龄主要集中在10岁左右，接受适龄教育同时肌力水平尚可较好 完成测试有关。小年龄儿童适应性可表现在社交网络中建立友谊的能力，DMD患儿通常 努力与同龄人互动，但其相对幼稚的行为和兴趣、过度害羞或社交焦虑会 影响社会适应性。另一方面，体育活动和游戏的限制亦会造成社交困难， 社交技能培训I、有针对性的行为调节和社交干预对患儿至关重要16 0 在20世纪50年代之前，医师多认为DMD患儿智力障碍由肢体无力导致 运动及社交缺陷及教育机会受限所致，但至今尚无科学证据支持

10、这一观点1802.2 DMD与ADHD ADHD主要特征为与发育水平不相称的注意缺陷和/或多动冲动19 ,全球儿童及我国儿童患病率分别为7.20% 20 及 6.26% 21 Jo ADHD在DMD患者中患病率为32% ,是DMD最常见神 经发育障碍共患病；影响Dp140和Dp71表达的DMD基因突变患者共 患ADHD比例更高13 o前文已述DMD基因下游突变者智力障碍风险 亦增高，研究发现相同变异患者可呈现从智力正常不伴ADHD到严重智 力障碍伴ADHD的不同临床表型，提示其他基因或环境修饰在基因型谱 系症状的严重程度方面起重要作用15 O运动能力及接受类固醇治疗与 DMD共患ADHD无明显

11、相关性6z10o DMD患者由于运动能力受限, 其多动症状可能不显著，另DMD患者认知模式（如语言或离散的短期记 忆缺陷）可被误认为存在注意力障碍14 ,在评估过程中应注意鉴别， 避免假阴性/假阳性结果，建议转诊至精神科专业医师进一步明确诊断，同 时亟待制定这一特殊临床人群的评估工具13o有研究采用美国精神疾病诊断标准第4版（DSM-IV ）诊断标准对102例 412岁DMD患儿进行调查，结果提示34.3%符合ADHD诊断，其中注 意缺陷型为40.0% ,多动/冲动型为28.6% ,混合型为31.4% ;共患ADHD 与激素应用及基因突变类型无显著相关性，看护者为祖父母是共患ADHD 的危险因

12、素；随年龄增长，患儿ADHD患病率降低,可能与中枢神经系 统功能随年龄增长逐渐成熟,患儿自我调节能力和约束力提高有关22 JO ADHD患儿更易出现一系列行为问题,由此造成家人、教师及同学对其评 价的负面影响，导致患儿更加难以适应周围环境，生存质量下降。目前尚 无指导DMD患儿共患ADHD的最佳治疗方案，2019年一项回顾性分析 10例共患ADHD的DMD患儿应用短效盐酸哌甲酯MPH的研究提示， 临床疗效满意且无显著不良反应出现23 JO DMD患者存在心肌病或癫痫 等共病风险升高，而拟交感神经药物（如MPH）有诱发抽搐、睡眠及情 绪障碍的潜在不良反应，因此对DMD人群应用MPH仍需密切监测，

13、提 供更有价值证据。2.3 DMD与ASD ASD是一组以社交沟通障碍、兴趣或活动范围狭窄 及重复刻板行为为主要特征的神经发育性障碍,全球患病率约为1%24l 国内无确切患病率报道，曾有历时10年对10省市的调查数据结果提示 ASD总患病率为2.55/1 000 25 0 ASD在DMD患者中患病率为15% 13 , DMD基因3端突变者ASD发生比例相对较高26 o研究者在评估及临床诊疗过程中发现符合ASD诊断的DMD患者有其自身特点： 互动与交流障碍比例高于兴趣狭隘、重复刻板行为，相对而言拥有较大词 汇量，较少强迫仪式感、奇特厌恶感或特别专注偏执于某一事物，极少出 现技能丧失；随年龄增长D

14、MD患者ASD症状逐渐减轻，在交流和社会 功能障碍方面有显著改善,1/3限制性重复行为减少；共患ASD患者在青 少年和成年期再次完成ASD诊断访谈结果,与其45岁时记录相比较, 限制和重复行为区域变化最小,提示ASD症状学进展期为45岁27 o 对于共患神经发育或精神障碍（如ASD. ADHD、焦虑或强迫症）的DMD 患儿应积极采用包括训练及药物的标准治疗方案28 ,但药物应用经验 极其有限。曾有报道1例9岁DMD共患ASD及强迫障碍患儿，采用认 知行为疗法无法改善症状，由于严重社交功能缺陷及强迫行为对患儿及其 家庭造成严重负面影响，予氟西汀口服，起始剂量为5 mg/d ,逐渐加量 至20 m

15、g/d ;尽管通过标准化评估工具儿童行为量表（CBCL ）检查 分数无明显变化，但父母、教师口头反馈及患儿心理测查提示孩子情绪， 尤其是快乐程度显著改善，连续和同时处理信息能力亦有提高。这是首例 报道氟西汀应用于DMD患者的案例29 ,未来药物治疗仍需更多前瞻 性研究。2.4 DMD与学习障碍 学习障碍分为阅读障碍型、书写表达障碍型和数 学障碍型30 ,有关发病率报道不一，国外多为3%5% ,国内报道为 6.6% 31 o DMD患儿学习障碍患病率约为26% 13 ,影响Dp140 和Dp260亚型的突变与学习障碍存在高相关性6 Jo DMD患儿语音意 识及语音处理方面能力欠缺，在短期语言记忆

16、方面亦存在障碍，可解释 DMD患者出现阅读障碍的高风险性。对书写和数学学习能力的研究较少， 但有证据表明这些领域也存在问题32-33 o Banihani等6 的研究中， 由学校教师对DMD患儿学习能力进行评价 其中94%的DMD患儿被认 为与健康儿童存在差异。建议充分应用辅助技术（如书写辅助工具、电脑 及软件）优化DMD患儿的学习。另外在DMD人群中，焦虑症（27.0% ） 和强迫症（4.8% ）并不少见，情绪及行为问题亦会影响DMD患儿的学业 成绩34 o DMD治疗团队应注意采集相关病史，扩大评估内容以明确患 儿是否存在情绪及行为障碍。毋庸置疑，学习障碍会对DMD患儿生活质 量及学业就职潜力产生重大影响，2018年DMD护理指南中强调了对学 习障碍筛查及评估的重要性，早期