最新：结核病整合指南模块4耐药结核病治疗更新版解读.docx

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1、最新：结核病整合指南模块4:耐药结核病治疗更新版解读摘要世界卫生组织于2022年12月15日发布了结核病整合指南模 块4 :耐药结核病治疗2022年更新版。笔者介绍了更新版指南内 容的要点，包括耐药结核病的治疗(重点是一个新的短程方案)、管理、 患者关怀，以及治疗监测等方面的推荐意见，并就该指南在中国临床 实践的可行性和未来研究方向提出了思考和讨论。关键词：抗药性，多种，细菌；结核；药物疗法，联合；方案评 价；指南世界卫生组织(WorId Health Organization , WHO)于 2022 年 12月15日发布了结核病整合指南模块4 :耐药结核病治疗2022 年更新版(简称指南2

2、022年版)及其配套的实施手册。其中的推 荐意见均来源于之前发布的WHO指南及WHO于2022年2月和3 月间召开的指南制定小组(GUideIine Development Group , GDG) 会议的建议。指南2022年版将取代WHO于2020年发布的结 核病整合指南模块4:耐药结核病治疗，在耐药结核病 (drug-resistant tuberculosis , DR-TB)的治疗、管理、关怀及监测方 面给出了指导，含7个主要部分，包括：(1)6个月贝达瞳琳 (bedaquiline , Bdq) x 普托马尼(Pretomanid , Pa)、利奈嘤胺 (Iinezolid , Lz

3、d)和莫西沙星(moxifloxacin , Mfx),即 BPaLM 方案， 适用于耐多药/利福平耐药结核病(multidrugrifampicin-resistant tuberculosis , MDRRR-TB)或准广泛耐药结核病(pre-extensively drug-resistant tuberculosis , pre-XDR-TB) ; (2)MDR/RR-TB 的 9 个月全口服方案；(3)MDR/RR-TB长程方案的组成和持续时间；(4) 利福平敏感、异烟肿耐药的结核病(rifampicin-susceptible isoniazid-resistant tubercu

4、losis , Hr-TB)的治疗;(5)监测患者对 MDR/RR-TB治疗的反应;(6)MDR/RR-TB方案患者的抗逆转录病毒 治疗(antiretroviral therapy , ART) ; (7)MDRRR-TB 治疗中手术的 作用。每个部分首先介绍WHO的推荐意见，然后介绍其循证证据和 分析总结；对特定亚组人群的考虑因素；实施、监测和评价的考虑因 素；未来重点研究方向。在指南2022年版之外，WHO相关执 行手册提供了关于DR-TB管理的更多信息，可查阅相关文件。WHO全球结核病规划部主任Tereza Kasaeva高度评价了指南 2022年版中的新的BPaLM短程方案，认为这是

5、减轻DR-TB公共 卫生负担、挽救患者生命的历史转折点，呼吁各国结核病规划 (national TB programme , NTP)尽快过渡到这一新的短程方案上来。 鉴于我国的结核病临床实践、临床研究与WHO旧版、新版指南均存 在差距，指南落地存在一定障碍和延迟，笔者现将指南2022年版 主要内容进行解读，主要包括推荐意见1、2、3、5、7 ;其中，关于 MDR/RR-TB长程治疗方案的部分内容从略(推荐意见3),关于Hr-TB 治疗方案的全部内容从略(推荐意见4),关于接受MDR/RR-TB治疗 的患者启用ART的全部内容从略(推荐意见6),因为这些部分更新内 容不多；如有需要，可参考笔者

6、的文章异烟脱耐药结核病治疗指南WHO耐药结核病治疗补充指南。另外，笔者还就新版指南在我国的可行性和未来研究方向进行了讨论。背景DR-TB的有效治疗依赖于几种化疗药物的联合使用和足够的疗 程。近年来，在确定更有效、更安全、更短的治疗方案方面取得了重 大进展。自20世纪90年代以来，WHO定期评估关于抗结核药物不 同组合和不同疗程的循证证据。历史上，MDR-TB患者通常要接受20 个月及以上的抗结核治疗。2016年，根据非洲和亚洲各国的观察性研 究数据，WHO首次建议对符合条件即对于氟唆诺酮类 (fluoroquinolones , FQs)和二线注射剂敏感，肺部病灶不广泛，目 无严重肺外结核的患

7、者采用标准化短程MDR-TB方案(7个固定药 物，911个月)，其成功率可以达到80% ;不符合短程方案条件的患 者仍可选择较长的治疗方案(1820个月)。2018年，根据STREAM 一阶段研究成果，WHO发布了上述标准化短程方案的修订建议：用 阿米卡星(amikacin , Am)替代注射剂卡那霉素(kanamycin , Km)或 卷曲霉素(CaPreOmyCin , Cm)o二线注射剂可导致严重的甚至永久性的耳毒性和肾脏毒性，其证 据的不断积累引发了去除注射剂的短程研究，比如南非国家卫生部主 导的不含注射剂的、疗程9个月的短程方案的观察性研究。2019年 WHO指南推荐了上述方案：前4

8、个月使用Bdq(6个月)、左氧氟沙星 (Ievofloxacin , Lfx)/MfX、氯法齐明(CIofaZimine , Cfz)、口比嗪酰胺(pyrazinamide , PZA , Z)、乙胺丁醇(ethambutol , EMB , E)、高剂 量异烟胧high-dose isoniazid(IHN) z Hh和乙硫异烟胺 (ethiOnamide , Eto)(如果4个月末患者痰涂片阳性，可延长疗程至6 个月)；后5个月使用Lfx/Mfx、 Cfz、 EMB和 PZA4-6Bdq6-Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E-Hh-Eto5 Lfx(Mfx)-Cfz-Z-EoFQs耐药和广泛

9、耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis , XDR-TB)的治疗难度更大,为此结核病联盟(TB AIlianCe)开展了 Nix-TB研究。这是一个单臂、三期、开放性、多中 心观察队列研究，评估了 Bdq、Pa. LZd方案(BPaL方案)的安全性、 有效性、耐受性和药代动力学特性，疗程为6个月；如果出现漏服药 物、4个月痰培养不能阴转或复阳的情况，可延长疗程到9个月。GDG 于2019年11月对其进行了审查，建议在实施性研究条件下使用 BPaL方案。2021年结束的2项随机对照试验(TB-PRACTECAL和 ZeNiX)提供了关于BPaL

10、方案的新证据，WHO随之更新了指南的推 荐意见。WHO召开的2022年GDG会议提出的两项新建议，一项是 关于使用新的6个月方案和Lzd的合适剂量，其证据来源于 TB-PRACTECAL(探索了 BPaLM 方案，M 代表 Mfx)、ZeNiX(探索 BPaL 方案中Lzd的最佳用法)和NiX-TB(探索了 BPaL方案)研究；另一项是 关于使用改良的9个月方案，其证据来源于南非NTP提供的数据。GDG 在评估证据时设计了若干PICO(population , intervention , comparator and OUtCOme)问题。在评估这些证据 时，GDG还使用了一些其他数据作为外

11、部对照组(external comparators）,包括：来自南非NTP的含Bdq短程方案数据,来自 多个国家（涵盖白俄罗斯、格鲁吉亚、印度、摩尔多瓦共和国、莫桑比 克、巴布亚新几内亚、俄罗斯联邦和索马里）NTP的长程方案数据，来 自无国界医生组织（MMdecins Sans Frontieres , MSF）在多个国家进 行实地研究的数据，以及来自EndTB计划由MSF和健康伙伴 （Partners in HeaIth）组织主导的队列研究数据。此外，NExT研究探 索了 69 个月的全口服方案，组分是 Bdq-LfX（MfX）-CfZ-Z-E-Hh/Eto/特立齐酮（terizidone

12、, Trd）也提供 了数据给GDG参考，提示6个月全口服短程方案是可行的。推荐意见一.推荐意见1推荐意见：WH0推荐使用疗程6个月的由Bdq. Pazd（600mg） 及MfX组成的BPaLM方案治疗MDR/RR-TB患者，优于9个月的或 更长（18个月）疗程的方案（条件性推荐，证据确定性非常低）。备注:强烈鼓励MDR/RR-TB患者进行FQs药物敏感性试验（简 称药敏试验），但不能因为等待药敏试验结果而延迟BPaLM方案的 启动。药敏试验将决定Mfx的去留；如果FQs耐药,则使用BPaL方 案。（2）本建议适用于以下方面：MDR/RR-TB或pre-XDR-TB ; 确诊的肺结核和所有形式的

13、肺外结核患者，除了累及中枢神经系统结 核、骨关节结核和播散性（粟粒性）结核；14岁及以上的成年人和青 少年；有或无HIV/AIDS ;既往暴露于Bdqx Lzd. Pa、德拉马 尼（delamanid , Dlm）少于1个月的患者。当暴露超过1个月时，如 能排除上述药物的耐药，仍可使用此方案。（3）此方案不适用于孕妇和 哺乳期妇女，因为关于Pa药物安全性的证据有限，尽管动物研究并 没有表明其对胚胎/胎儿发育有直接或间接的有害影响。（4）LZd在 BPaLM和BPaL方案中的推荐剂量均为600mg , 1次d在配套实 施手册中给出了关于Lzd剂量的其他细节。（5）Pa的生殖毒性：基于4 项临床试

14、验的激素评估和亲子调查评估，提供了关于Pa安全性的新 数据。这些数据在很大程度上减轻了之前对动物研究中观察到的生殖 毒性的担忧，表明Pa不太可能对人类男性生育能力产生不利影响。 一项评估正在接受抗结核治疗的男性精液的研究正在进行中，并将解 决这方面留存的疑问。（一）PlCO 问题PlCO问题3 :对于符合BPaL方案条件的患者，BPaL方案中是否 应该使用较低的Lzd暴露量侪U量或疗程）？分析和结论 建议使用26周的1200mg Lzd优于9周的1200mg Lzd ;建议使用26周的600mg Lzd ,优于26周的1200mg Lzd ;建 议使用26周的1200mg Lzd ,优于9周的

15、600mg Lzde综合分析， 对于MDR/RR-TB或pre-XDR-TB的成年患者，BPaL方案中推荐使 用 26 周的 600mg LzdoPleO问题4 : pre-XDR-PTB患者能否使用BPaL方案？分析和结论：建议在MDR/RR-PTB和pre-XDR-PTB患者中推荐 使用 BPaL(Lzd 600mg , 26 周)方案。PlCO问题5 :MDR-PTB（不伴FQS耐药）患者能否使用BPaL方案？ 分析和结论：建议对MDR-PTB（不伴FQs耐药，从未暴露于Bdqx Lzd ,或暴露时间少于1个月）患者使用BPaL方案，优于9个月的含 Eto治疗方案也优于9个月的含Lzd治

16、疗方案（即用2个月Lzd代替 4个月Eto）,也优于更长时间的（18个月）治疗方案。PlCO问题6 : MDR-PTB（伴或不伴FQs耐药）患者能否使用BPaL 方案（加或不加Mfx/Cfz ,形成BPaLM或BPaLC方案）？分析和结论：建议使用BPaL方案，优于9个月或18个月的治疗 方案。建议使用BPaLM方案，优于BPaL方案。建议使用BPaLM方 案，优于BPaLC方案。建议使用BPaLC方案，优于9个月或18个 月的治疗方案。建议使用BPaL方案,优于BPaLC方案。所有3种 BPaL方案被评估为优于9个月或18个月的治疗方案；BPaLM和BPaL 优于BPaLC不应该推荐BPaLC作为一种方案。在同等条件下zBPaLM 方案的治疗成功率更高，失败、复发、获得性耐药更少，优于BPaL 方案；两者不良事件发生率的差异不明显。综合上述分析，WHO建 议对MDRRR-PTB（伴或不伴FQs