最新：遗传性肾细胞癌肿瘤发生机制研究进展.docx

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1、最新：遗传性肾细胞癌肿瘤发生机制研究进展肾细胞癌是一种异质性癌症，由越来越多的独特亚型组成，每种亚 型都有自己的细胞和肿瘤行为。遗传性肾细胞癌仅占所有类型肿瘤病 例的5%,其研究已经阐明了亚型特异性肿瘤发生机制，这些机制也 可以应用于其散发的对应物。本综述将重点研究遗传性肾细胞癌的主 要形式及其导致其肿瘤发生的遗传改变，包括von Hippel Lindau综 合征、遗传性状肾细胞癌、琥珀酸脱氢酶缺陷性肾细胞癌、遗传性平 滑肌瘤病和肾细胞癌、BRCA相关蛋白1肿瘤易感综合征、结节性硬 化症、Birt-HOgg-DUb6综合征和易位RCCo本综述中描述的肿瘤发 生机制开始通过利用新的靶点以亚型特

2、异性方式治疗肾细胞癌来开 发。肾细胞癌（ReC）在全球范围内每年的发病率为400,000例 新发病例。遗憾的是，约5/12的患者出现或发生转移性疾病，一旦 发生转移性疾病,30年总生存率为40% , RCC显示所有患者的总死 亡率为1%-2%30发生RCC的危险因素有明确描述，包括男性、吸 烟、肥胖、高血压和慢性肾脏病4。已有环境危险因素的报道,包括 水污染（如碑污染）、工业溶剂暴露或职业暴露（如三氯乙烯、除草 剂、杀虫剂、石棉和硫酸铜）5,6 , 24,2022o需要额外的工作来 描述环境因素如何影响遗传性RCCo局部疾病患者通常接受部分或根 治性肾切除术治疗，如前所述，其结局优于转移性疾病

3、患者。此外， RCC不是一个单一的实体，而是一种异质性癌症，根据5年世界卫 生组织(WHO)第16版RCC分类，现在有2016种不同的公 认亚型，这比7年版本中描述的 种实体有所增加。先前的分类 侧重于肿瘤形态学和免疫组织化学;然而，随着每个新版本的发布，在 对每种RCC亚型进行分类时，导致肿瘤发生的分子和遗传基础都成为 最前沿。独特的遗传改变驱动每个RCC亚型的肿瘤发生。在过去的几十年 里，这些已经得到了优雅的阐述，影响了细胞生物学的各个领域，包 括氧传感、细胞生长途径以及越来越多的线粒体生物学8。这些改变 导致亚型之间独特的细胞行为，导致独特的生长速率，代谢和转移潜 力。其中许多改变是通过

4、研究遗传性RCC发现的，遗传性RCC仅占 所有病例的5% ,但遗传性RCC阐明的信息已用于治疗其余95%的散 发性RCC9o此外，特定的改变为使用个体化药物治疗的独特亚型治 疗提供了机会，主要是在转移性情况下。然而，这些改变越来越多地 应用于局部疾病，以缩小肿瘤甚至预防新肿瘤10。本综述将侧重于 遗传性RCC的肿瘤发生，描述更常见形式的遗传性RCC的临床特征， 并强调了解RCC亚型的肿瘤发生如何导致新的治疗选择。2 .冯希佩尔-林道综合征(VHL)2.1. VHL的临床方面 VHL最初在1900年代早期由尤金冯希佩尔 和阿维德林道独立描述为常染色体显性遗传性疾病，是最常见的遗传 性RCC综合征

5、，影响136 , 000个体11 , 12 , 13。然而，直到 1990年代及以后，当VHL基因（一种肿瘤抑制基因）定位于3号染 色体（3p25-3p26 ）时，其分子肿瘤发生机制才被描述14。大多数 VHL患者表现为种系突变;然而，20%有散发性新生突变，VHL突 变常见于散发性透明细胞RCC （ ccRCC ）,已有数百种不同染色体3p 突变的报道15 , 16o事实上，70%的散发性RCC病变显示VHL 突变，但由于3p染色体上额外的肿瘤抑制基因丢失，肿瘤异质性更 高17,18,19。此外，值得注意的是，易位事件也可导致VHL20o 临床上，VHL病变存在于多个器官系统中，可以是良性的

6、或恶性的。 血管母细胞瘤可能出现在肝脏、大脑、脊柱和视网膜中，可能需要手 术切除。VHL患者患嗜常细胞瘤、副神经节瘤和肾细胞癌（通常为透 明细胞RCC）的风险增加。其他病变包括内耳内淋巴囊肿瘤、经常需 要手术切除的胰腺神经内分泌肿瘤，以及男性附睾囊肿或女性宽韧带， 尽管其良性性质，但可能导致可能的生育问题。关于VHL的肾脏病变， 肾脏可能发展出数千个微观或大的实体或囊性病变，每个病变都具有 恶性潜力。初始病变的平均年龄为生命的第4个十年，但许多病变显 示得更早21 , 22 , 23 , 23o然而，一项研究描述了一个队列，其中 初始病变的中位发病年龄为28岁，中位预期寿命为66岁。此外， 他

7、们报告说，与最初出现腹部病变的患者相比，初始出现CNS病变的 患者总生存期更差24。数值上，VHL肾脏显微镜检查显示，平均有 1 , 000个囊肿具有清晰的细胞内衬（癌前病变）和600多个透明细 胞肿瘤，中位年龄为37岁，与最终可能发展为更大的单灶、双灶或 多灶RCC相关25。VHL的另一个鲜为人知的效果包括增加全身内脏 脂肪组织沉积的可能性26。至少存在100个VHL相关病变的终生外显率接近27%70o具体 而言，在肾脏病变方面，VHL在遗传性RCC疾病中对RCC的外显率 最高，终生风险为28%30.关于嗜铭细胞瘤的外显率，10%的 VHL患者发生嗜铝细胞瘤，而只有29%发生转移性疾病30

8、,鉴于每种可能的VHL相关病变的穿透性多种多样，已经尝试将临 床表型与种系突变类型联系起来。1型VHL突变患嗜铭细胞瘤的风 险较低，并且往往具有VHL截短突变，而2A、2B和2C型由错义 突变引起，并且患嗜铭细胞瘤的风险较高。事实上，2C型特异性突变 只会增加嗜铝细胞瘤的风险，而1型、2A型和2B型血管母细胞瘤的 风险更高。2B型和1型错义突变或截短突变的ReC风险最高17 ,27 , 31 , 32, 33, 34o2.2. VHL肿瘤发生的机制如前所述，VHL与所有其他形式的遗传性RCC 一样，以常染色体 显性的方式获得，并遵循Knudson的两次命中假说。也就是说，患 者出生时第一次命中

9、为VHL的种系突变或3p完全丧失,第二次命中 是通过体细胞获得的，随着时间的推移导致特征性VHL病变22。影 响肿瘤抑制因子PBRM3、BAP1x SETD1的其他2p染色体突变或改 变也会发生，进一步促进肿瘤发生19。此外，VHL突变可以以马赛 克方式发生35。VHL患者通常还会获得5q和8q扩增以及9p缺失 36o在散发性ccRCC中也可见类似的遗传改变，然而，VHL患者的 肿瘤异质性通常不那么多样化，在散发性ccRCC的情况下，病变在生 命后期发生19。随着VHL的发现，进一步评估了该综合征肿瘤发生 的生物学，不仅对VHL的潜在管理，而且对局部和转移性疾病中其他 形式的遗传性RCC和散发

10、性肿瘤的潜在管理具有意义。在细胞生物学 水平上，VHL编码E3泛素连接酶，并与其他蛋白质一起起作用,包 括 Elongin B 和 C , cullin-2 和 RBX1 37 , 38 , 39,40o 值得注意 的是，VHL病可能是由VHL相互作用蛋白（如Elongin C）突变引起 的,根据WHO z Elongin C现在是其自身的RCC亚型7,41o在常 氧条件下，转录因子，缺氧诱导因子（HIF ）通过氧敏脯氨酰羟化酶（PHD）在脯氨酸残基上羟基化。然后羟基化的HIF被VHL复合物 识别，并在赖氨酸残基上与泛素共价标记，标记HlF被蛋白酶体降解。 在缺氧期间,这种降解通过抑制PDH而

11、减弱，随后HIF的积聚和活 性。值得注意的是，HIF存在两种形式，HIFla或HIF2 ,它们与HIF1 ARNT形成异二聚体,从而激活HIF转录网络42,43,44o 一些 研究表明，HIF2a是驱动VHL肿瘤发生的主要亚型，因此它推动了一 种口服药物的开发，以对抗靶向HIF2邓VHL相关病变（见下文）18 , 450 HIF升高的功能后果很多，它是VHL肿瘤发生以及散发性和其 他形式的遗传性RCC的主要驱动因素。HIF作为一种转录因子，通过 增加血小板衍生生长因子B （ PDGF ）的水平来驱动细胞增殖，转化 生长因子 （ TGF-）及其受体表皮生长因子受体（EGFR ）,通过增 加血管内

12、皮生长因子（VEGF ）的水平来刺激血管生成，并通过增加葡 萄糖转运蛋白1（ GLUT1 ）的表达来增加葡萄糖摄取和有氧糖酵解 /Warburg效应46,47.细胞周期控制、细胞凋亡和运动也分别通 过细胞周期蛋白Dk p53和CXCR4的变化而改变48。此外，VHL 病变显示出急剧改变的代谢，因为HIF主动减弱CPTIa的表达， CPT49a是脂肪酸进入线粒体的转运蛋白和线粒体基质中氧化的限 速步骤。因此，HIF活性通过氧化减弱脂质代谢，从而促进脂质积累， 这是ccRCC的诊断性发现，并将肿瘤进一步推向依赖通过糖酵解的 Warburg效应生存9。由HIF介导的其他Warburg效应变化包括糖

13、酵解酶（PDK l CA- ）和促红细胞生成素（EPO ）对红细胞生成的 表达增加。其他VHL靶标已通过无偏倚筛选确定，未来的工作需要阐明这些 额外靶标在细胞信号传导和翻译后修饰（PTM ）（如乙酰化）方面的 下游功能后果，以期确定未来的治疗方法50 , 51o例如，VHL最近 的附加靶标包括线粒体转录促进蛋白TFAM ,其中VHL的功能是稳定 TFAM ,从而导致线粒体质量增加和蛋白酶L0NP1抑制线粒体蛋白水 解。已知VHL肿瘤具有低线粒体质量;事实上，通过抑制L0NP1来增 加线粒体质量可能会改善对全身性药物（如TKIx索拉非尼）的反应， 并限制Warburg效应52。发现3p染色体上V

14、HL和附近基因的突变可以作为几种形式的RCC （遗传性和散发性）中引起肿瘤发生的首发事件，这为以患者特异性方式的治疗方法打开了大门（见下文）。2.3. VHL治疗靶点和治疗策略自1990年代初首次描述VHL以来，VHL及其相关病变的治疗经 历了快速变化。鉴于病变发生的潜在部位众多，需要一种多学科方法 来治疗VHL患者。这包括但不限于泌尿科、神经外科、外科肿瘤学、 内科肿瘤学、眼科、耳鼻喉科、肾脏病学和内分泌学的应用。此外， 各团队应通过定期检查和影像学检查（最好使用MRI ）进行主动监测， 以检测新的病变并监测视网膜、大脑、脊髓、肝脏、肾上腺和肾脏的 现有病变。关于何时开始筛查，存在多种指南，

15、一些指南主张在5岁 时进行听力/生化检测，并在10岁时进行脑部和腹部MRI成像53。 从泌尿科的角度来看，需要肾上腺或肾脏切除的病变最好通过肾上腺 部分切除术或肾部分切除术切除，以保留功能性组织，因为大多数患 者一生中需要多次切除23。外生性肾病变的肾部分切除术通过眼球 摘除术进行，无需广泛切除，利用肿瘤和正常肾脏之间的假胶囊平面 辅助切除，从而实现癌症控制和维持组织健康，目的是避免未来进行 血液透析54。治疗内生性病变需要更复杂的技术来保留肾功能55。 通过尽量减少正常肾实质的丢失和限制手术缺血时间，可以在同一情 况下切除许多病变，并具有极好的肾功能结局56 , 57 , 58 , 59o与

16、 散发性RCC患者不同，VHL患者一生中经常需要对同一个肾脏进行 多次手术。这使得此类患者发生手术并发症（如漏尿、需要血液透析 或肠损伤）的风险增加，但此类再次手术可以安全地通过机器人或通 过开放式方法进行60 , 610如前所述，各种组织已经提出了各种终身主动监测协议。与其他联盟 相比，VHL联盟建议从16岁开始筛查病变，利用MRI（而不是CT ） 避免长期暴露于辐射。如果未发现病变，应每2年进行一次影像学 检查。按照3 cm规则，肾脏病变可随访至3 cm ,因为小于此的病 变显示转移潜力低。事实上，小于3cm的病变与较大的病变相比，其 扩散率为0% ,随后可以通过更频繁的腹部影像学检查进行检测，直 到达到3cm全62。然而，肺门附近或孤立肾中的病变可能在达到3 cm标记之前尽早切除可能有益。侵