支气管热成形术治疗哮喘研究进展.docx

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1、支气管热成形术治疗哮喘研究进展支气管热成形术(BronChia1thermop1asty,BT)是一项新发展的具有较高安全性的介入性支气管镜下治疗，具有显著减少支气管平滑肌细胞、降低支气管平滑肌细胞收缩力提高哮喘患者生活质量、改善哮喘控制、减少哮喘药物使用等效果6-9。我国于2014年正式批准将该技术用于治疗重症哮喘，其治疗效果与安全性正逐渐被越来越多的研究所证实10-13o本文拟对支气管热成形术在哮喘中的应用及研究进展进行综述。1 .支气管热成形术的作用机制哮喘是一种以可逆性气流受限为特征的常见呼吸系统疾病，与气道慢性炎症、气道高反应性和气道重塑有关。支气管平滑肌细胞是哮喘患者支气管收缩的效

2、应器，由于炎症反应的刺激和哮喘发作时细胞反复痉挛等原因，平滑肌细胞数量增多、体积增大、收缩力增强，可导致气道口径缩小，哮喘患者气流受限程度加重，部分气流受限甚至变为不可逆性。支气管平滑肌增生程度与哮喘严重程度呈正相关4,14-16o有研究发现支气管平滑肌细胞缺失并不导致生理缺陷，故推测其无重要生理功能，反而在哮喘等疾病中主要起病理性作用，有研究者提出如果将支气管平滑肌细胞去除，那么其所致疾病亦可被治愈，而不造成其他明显生理改变17T8。支气管热成形术是通过特殊导管电极在指定部位气道壁释放射频能量的一种技术。射频能量转换为热能作用于细胞，可导致细胞膜溶解、蛋白变性、水分蒸发，组织凝固性变性坏死。

3、通过严格控制接触部位、温度、时间、能量等参数，可造成特定部位气道壁上皮细胞脱落、腺体损伤、支气管平滑肌细胞凝固性变性坏死，一段时间后，上皮细胞和腺体可修复再生，而平滑肌细胞退化、消失或被成纤维细胞取代从而有效减少支气管平滑肌细胞，达到治疗哮喘的目的。2 .支气管热成形术相关研究2.1.动物实验及体外实验Danek等1使用不同温度（55、65、75C）灼烧11只犬的气道壁，并随访长达3年，通过气道激发试验检测犬气道反应性及观察犬肺部病理切片，发现以65及75C灼烧犬气道壁可有效减少支气管平滑肌，且气道反应性随气道平滑肌减少而下降，效果可稳定维持3年。BrOWn等2用75C灼烧6只犬的气道壁，再次

4、验证灼烧后犬气道反应性下降，并通过高分辨CT观察到犬气道管径轻度增加，而肺顺应性无明显改变。Cox等在肺癌患者肺叶病理切片中也观察到了灼烧气道壁后支气管平滑肌细胞的减少4,19。此外Dyrda等20用不同温度烧灼牛气道壁，发现55及以上温度烧灼后气道收缩能力受到明显抑制,而气道舒张不受影响，并推测具体分子机制可能与肌动蛋白与肌球蛋白特性改变有关。肌动蛋白和肌球蛋白相互作用引起肌纤维收缩，而这两种蛋白对温度较敏感，所以虽未观察到明显的组织病理学改变也未观察到细胞凋亡，但蛋白特性已被温度改变，从而导致了平滑肌收缩能力的下降。这一系列动物实验及体外实验为支气管热成形术治疗哮喘提供了理论依据，初步证实

5、了支气管热成形术的安全性，明确了支气管热成形术烧灼的时间、温度及部位等参数，为其应用于临床打下了基础。2.2.临床试验2004年Mi11er等4在8例肺癌患者中成功实施了支气管热成形术，这是最早将支气管热成形术应用于人的报道。该研究再次验证了术后支气管平滑肌的减少，并证实人体对支气管热成形术具有良好耐受性。随后开展的具有较大影响力的几项支气管热成形术临床试验包括:可行性研究、哮喘干预研究(ASthnIainterventionresearch,AIR)重度哮喘研究(ReSearChinsevereasthma,RISA)及哮喘干预研究2(Asthmainterventionresearch2,

6、AIR2)o班完名东开MB硼话点主要做揖标可行性羽？二浮20001145早用于堂鼻、袋中SW1W-16,Mff1PQO.无症伏天数、PEAHV1、M*AIRMiej.02XK崎机.KW.中中重度56人“噫发作次数、无J!黄天敌.FF、AQ1G.MaifeStt.FEV1,并发CWIS*WS：2：2004“K.If1W!*.15A*PEVhgw.as.w.无左伏!泪.nasfitt.皮质微案用.齐更症等200518一大S1Mn.XfW.假对里，中魔财i人AttQ.谒工识学时调.Q作次霰.ftf.无我伏时泪.Ma何怙使用，住隙.率.C.AuttSinR.S皮质微宗用量.界发赛表1支气管热成形术治疗

7、哮喘主要临床研究的特点AIR：哮喘干预研究；RISA：重度哮喘研究；AIR2：哮喘干预研究2；MchPC20：激发试验中FEV1下降20%时所用乙酰胆碱浓度；PEF：呼气峰流速；FEV11秒用力呼气量；CT：电子计算机断层扫描；AQ1Q：哮喘生活质量问卷；ACQ：哮喘控制问卷2.2.1患者选择支气管热成形术主要用于哮喘控制不佳患者，但患者肺功能不可太差，以免无法耐受治疗。支气管热成形术治疗哮喘相关研究纳入标准及排除标准见表2,根据这些研究，2010年美国食品药物管理局(FoOdandDrugAdministration,FDA)批准将支气管热成形术用于18岁以上、应用足量吸入糖皮质激素和长效2

8、受体激动剂后症状仍控制不佳的重症哮喘患者。研究名鼻，*J*牖丽t可行性班究二：“方，g3t*.箍定6附6阳内2有”道尊0,：年内下可幅IM祭（熊抗生案怡疗）A2次，应nS*BA46K，&用a2O01.倍惠米松且&用1ABA18UMIeJ=加丽图化8%”时测值53、，蠹JtgPC208nw,岐JS：年，fi3次，皮用SAA3嘴关aS*W5t!22?,，6，岁,应甯3XOOOP（*QIAM小美*罗，应用O3加宸2，”,、谶MSOS，哮曦症状不受技1，v演”第管卡松县医用15Ai81*feHII罗，Sff1OCS，周，Aaa坪分eosA震试匕vcKiO8m2天r有危及生命的修发作，sft，蜉喙求找宴

9、内JQIe气舲易，使用免废捡MM.。受体用品?1!MIM,:年内EJ9*住取，次，】军内下呼项谨密总2次，1年内CCS冷击J疗;4次，表2支气管热成形术治疗哮喘主要临床研究的纳入标准及排除标准2.2.2.支气管热成形术操作各项临床研究支气管热成形术基本操作如下：患者局部或全身麻醉后将支气管镜从患者口或鼻插入支气管中，到达选定肺叶的支气管远端，伸出加热导管，使之扩张成篮状与气道壁接触，释放射频能量。根据温度反馈装置，将温度维持于65持续10秒，一次烧灼完成后将加热导管向近端移动5mm进行下一次烧灼。整个过程连续并有序进行，直至选定肺叶所有镜下可见直径3-10mm支气管均完成烧灼。即使治疗效果未达

10、预期，患者也不可进行二次治疗。整个支气管热成形术治疗一般分3次，以右肺下叶、左肺下叶、双肺上叶顺序进行，治疗间隔约3周，下一次支气管热成形术前需评估患者是否从上一次治疗中恢复，必要时推迟治疗23。每次治疗需由经验丰富的支气管镜专家进行，事前进行规划，不漏过气管任何一个部位也不多次烧灼同一部位。根据解剖结构不同，不同肺叶烧灼次数可有所不同。由于理论上支气管热成形术有导致气道阻塞的风险,故右肺中叶不予治疗，以免诱发右肺中叶综合征24。有研究21建议接受支气管热成形术治疗患者术前应用全身糖皮质激素以减少水肿、炎症等副作用，也有研究25建议术中应用相关药物减少腺体分泌以降低手术难度，但目前尚无明确的支

11、气管热成形术围手术期管理方案。2.2.3.主要临床试验结果可行性研究中CoX等21首次将支气管热成形术应用于哮喘，研究者们在16例轻中度哮喘患者中进行了支气管热成形术并随访2年，发现轻中度哮喘患者可较好地耐受支气管热成形术,术后仅表现出与普通支气管镜后类似的短暂不适，支气管热成形术后患者乙酰胆碱激发试验PC20升高2.37172mg1,表明气道反应性降低。患者无症状日增加(4733%vs7327%),呼气峰流速升高(427.1108.11/minvs465.9111.81min),肺功能稳定，疗效可持续至少2年。AIR研究中Cox等6将支气管热成形术用于56例中重度哮喘患者，观察到术后短期内存

12、在哮喘恶化风险，部分病人需要住院治疗。支气管热成形术后哮喘发作减少(-0.160.37vsO.040.29),无症状天数增加(40.639.7vs.17.037.9),晨起呼气峰流速升高(39.348.71minvs.8.544.21min),AQ1Q评分升高(1.31.0vs.0.61.1)患者生活质量提高，ACQ评分降低(1.210vs0.51.0)患者哮喘控制改善，但该研究未提及气道反应性与FEV1改变。ThOmSOn等7随访5年后证实支气管热成形术治疗效果可持续至少5年，并观察到手术组患者短时间内较对照组更易出现咳嗽咳痰喘憋等不良反应，但6周后再次评估手术组与对照组不良事件无明显差异，

13、也未观察到长期并发症。RISA研究中，PaVOrd等22在15例重度哮喘患者中进行了支气管热成形术疗效研究，规定22周至35周时为撤药阶段，该阶段中需逐渐减少患者糖皮质激素使用量，共随访52周。发现支气管热成形术后患者哮喘急救药物使用减少(26.640.1vs.1.511.7喷/周)，FEV1占预计值百分比提高(14.9+17.4%vs.-0.94+22.3%),AQ1Q评分升高(1.21+1.05vs.0.150.75)患者生活质量提高，ACQ评分降低(-1.041.03vs.-O.131.00)患者哮喘控制改善，呼气峰流速、无症状时间、气道反应性未观察到显著变化。术后患者口服糖皮质激素与吸

14、入糖皮质激素可分别较术前减少63.5%与28.6%,激素使用减少后仍可明显观察到急救药使用减少及哮喘控制改善。AIR2研究中，CaStrC)8-9等为排除主观因素的影响，以假手术组为对照，在30个中心190例中重度哮喘患者中进行了一项随机双盲对照研究，随访长达5年，并于2014年公布了最新随访数据。研究表明支气管热成型术后患者AQ1Q评分升高(135110vs.1.161.23)患者生活质量提高，误工误学时间减少(1.3150.361vs.3.9151.553天)，哮喘发作减少32%。手术组与对照组晨起呼气峰流速、无症状时间、ACQ评分、急救药物使用则未见显著差异。支气管热成形术治疗效果5年内

15、持续存在。术后短期内手术组患者住院率较对照组增加6.4%,但目前未发现远期并发症，高分辨CT亦未发现明显肺部结构改变。WeChSIer18等总结AIR2研究中的重症哮喘患者资料也发现术后哮喘发作减少44%,急诊就医减少78%,且吸入糖皮质激素剂量减少18%后患者FEVI仍保持稳定，未发现远期并发症，高分辨CT亦未发现明显肺部结构改变。2.2.4.支气管热成形术术后并发症各项研究6-9,21-22均发现支气管热成形术后短期不良反应增多，包括术后呼吸困难、咳嗽、喘息、咳痰、夜间憋醒、咯血、上呼吸道感染、肺不张等，术后还可出现发热、头痛、声嘶等非典型症状6-9,21,25。这些症状一般7天内可明显缓解，因此需在术后7天内加强随访，部分患者甚至需要住院治疗。Faccio1ongo等26报道了一例支气管热成形术后短期内反复肺不张患者，发现肺不