细胞／基因治疗产品加速开发的CMC挑战.docx

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1、细胞/基因治疗产品加速开发的CMC挑战目录1 .细胞和基因治疗（CGT）产品的多样性12 .CGT产品涵盖广泛，每个产品都有自己的关注点23 .产品开发的生命周期方法24 .加速开发CGT产品面临的CMC挑战35 .CGT产品制造是复杂的46 .制造业变革是不可避免的47 .CGT产品开发期间可能发生的变化58 .产品可比性59 .分析可比性研究考虑610 .建立CGT产品可比性的挑战611 .CQA和CPP一起使用，以帮助确保质量和制造一致性712 .CGT产品CQA713 .CGT产品测试的矩阵方法814 .分析开发时间表815 .CGT产品发布规范的常见问题916 .产品可变性的影响IO

2、17 .效力分析挑战1018 .分析测试的变化1019 .稳定性测试1120 .小结11参考文献121 .细胞和基因治疗（CGT）产品的多样性GeneTherapyProducts(GTPs) Exvivomodifiedgenetica11yengineeredce11s:stemce11s,immunece11s(CAR-Ts,NKT) Genome-editedTce11sorstemce11s Microbia1Vectors;eg.1isteria Vira1Vectors;eg,AAV,Ad Onco1yticviruses Tumorvaccines:peptides(tumor

3、derivedorsynthetic), P1asmids.mRNACe11TherapyProducts(CTPs) Stemce11s:HSCs.MSCs,cordb1ood-derivedetc. Ce11productsderivedfromp1uripotentstemce11s(iPSCs,ESCs) PancreaticIs1ets Chondrocytes Keratinocytes Hepatocytes Xenotransp1antationproducts2 .CGT产品涵盖广泛，每个产品都有自己的关注点Auto1ogoussing1eproduct1ot1argesca

4、1ea11ogeneicce11bank-basedproductCommonconcernsMechanismofaction,materia1qua1ification,cha11engesestab1ishingspecifications,manufacturingfaci1ity,productshipping/hand1ing,majormanufacturingchangesrSpecificconcerns Donore1igibi1ity Qua1ificationofce11banks Reproducibi1ityofrep1acementbank Stabi1ityof

5、ce11banksandintermediates Sca1eup Producttrackingandsegregation Highproductvariabi1ity 1imitedmateria1ortimefortesting Shortshe1f1ife Manufacturing1ogistics Sca1e-out3 .产品开发的生命周期方法随着临床的发展，产品质量不断得到保证O实现完整的CGMPO工艺、分析鉴定、验证O建立适当的放行标准B1APhaseIIIPhaseI1PhaseIPre-CHnicaIProduct&ProcessCharacterizationQAQC,

6、C1inica1MonitoringProgramPre-C1inica1IT1TiTQAQC,C1inica1MonitoringProgram4 .加速开发CGT产品面临的CMC挑战o有限的制造经验：生产的批次不多多轮工艺变更o有限的工艺测试：工艺变量和关键工艺参数（CPP）未知o有限的产品特征：关键质量属性（CQA）未知有限的产品和工艺相关杂质知识O有限的分析开发（效力、纯度）O收集的有限产品稳定性数据5 .CGT产品制造是复杂的Auto1ogousengineeredTce11manufacturingAAVvectormanufacturing6 .制造业变革是不可避免的 应对制造问

7、题或污染问题 试剂或材料不再可用或供应不足细胞库已过期或耗尽 根据新的科学或临床信息提高产品质量 转向更现代化、更高效或更精简的流程 降低成本 产品生命周期的任何时间点都可能发生变化，但需要确保变更不会对产品质量产生负面影响uWhat,swithkidsnowadays?Wa1kingUprighfsnotgoodenoughforyou?n7.CGT产品开发期间可能发生的变化 试剂、原料、组分、制造设备 制造工艺改变悬浮培养物改变刺激方法改变纯化程序 制造规模 制造场所 配方缓冲液（冷冻保存、冻干）浓度 改变分析测试程序8.产品可比性当对生产工艺进行变更时，申办方通常会评估产品的相关质量属性

8、，以保证变更不会对药品的安全性和有效性产生不利影响的。如果制造商能够通过分析研究提供可比性保证，则产品可比性的确定可以仅基于质量考虑。当质量数据不足以建立可比性时，非临床或临床研究的额外证据是可以考虑的。9.分析可比性研究考虑 进行风险评估，评估变更的影响 评估与产品质量和安全相关的属性，以及最有可能受变更影响的属性 用适当、稳健的统计方法，为评估的每个属性的可比性预先定义验收标准 建议在启动B1A的临床研究之前进行变更O如果在开发后期引入变更，可比性研究的难度将显著提高O如果分析可比性研究数据不足以建立可比性，可能需要额外的临床前和/或临床研究来证明可比的安全性和有效性。10.建立CGT产品

9、可比性的挑战 有限的制造经验： 生产的批次不多 没有足够的保留或测试样本可用 有限的过程中测试：工艺变量和CPP未知 有限的产品特性：CQA未知，产品和工艺相关杂质未得到很好的表征 有限的分析开发（例如纯度、效力） 分析不合格或不稳定 未建立或充分表征参考标准11.CQA和CPP一起使用，以帮助确保质量和制造一致性criteriaforsourcemateria1Criteriafor/intermediates-In-processcriteria1zzxFPRe1easecriteria 在早期开发过程中探索 在开发早期报告结果 为后期研究选择相关测试 评估CQI的多种方式 分析矩阵 正交

10、方法 稳定性指示Action1imitsfrspecific/StePSCQA)1EtEquipmentperformanceIU/、Process12.CGT产品CQAAcceptancePrec1iiiica1SpeedumofManvActiibutes.Tested13.CGT产品测试的矩阵方法Biochemica1EnzymeactivityProteinexpressionBiophysica1Immuno1ogica11mmuno-typing(FACs)Cytokineexpression(E1ISA)Ce11integrityCe11adhesion/morpho1ogyVi

11、ra1capsidintegrityandpurityProteinstructurePost-trans1ationa1modificationsFormationofaggregatesCe11-basedCe11pro1iferation/ki11ingCe11differentiationCe11viabi1ityNuc1eicacid-basedqPCRSequencingTranscriptiona1ana1ysisRT-qPCRAnima1-basedInvivo:immuneresponseInVivofunctiona1ity:Expression/persistence/h

12、oming/targeting14.分析开发时间表PreC1iniCaIPhasePhaSeHPhaSe1HB1A)ProductcharacterizationInvestigateModeofActionDetermineCQAs16 PreCHniCa1PhaSeIPhaSeHPhaSeHIB1A17 .产品可变性的影响NeedtohaveaverygoodDifficu1ttore1yonjust1otre1easeunderstandingofyourspecificationstoshowconsistencyandprocessandproduct,withcomparabi1i

13、ty18 sufficientntro1points19 .效力分析挑战 作用模式可能不完全清楚 释放试验的时间限制 可供试验的材料有限 参考标准品和对照品的可用性有限 基于细胞的分析可能高度多变18.分析测试的变化 分析方法的变化评估分析的差异（输出、灵敏度、参考材料等） 分析转移或添加测试点证明结果在不同点之间具有可比性 在测定结果之间建立可比性/相关性 也可能影响稳定性研究19.稳定性测试 仔细评估原料药和药品中成分（残留物、赋形剂等）的干扰。 包括稳定性指示分析 使用新的敏感技术来表征在应激/加速条件下储存的CGT产品 设备兼容性研究 应包括产品强度、含量和效力的测量 收集用于临床的产

14、品剂量、设备和条件等数据In-processho1dstepsFina1container:Short-termFina1container:1ong-termShipping:fresh/cryopreserved/frozen?Post-thaw:Formu1ationtoadministrationInthede1iverydevice?20.小结临床评估的CGT产品数量达到了历史最高水平CGT产品是复杂的生物制品，需要对生命周期管理进行预先考虑，尤其是那些处于加速开发中的产品。产品和工艺表征和分析开发应尽早开始，并在整个产品生命周期中持续进行O以开发稳健的制造流程O识别产品CPP和CQAO以帮助建立产品可比性。在CGT产品的生命周期中，预计会出现工艺和分析测试变更O提前计划，尝试在产品开发早期解决潜在的CMC问题O必要时，进行全面、精心设计的可比性研究参考文献https:/www.casss.org/detai1-pages/resource/cmc-cha11enge