非粒缺患者侵袭性肺真菌病诊疗思路.docx

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1、非粒缺患者侵袭性肺真菌病诊疗思路肺部感染是最为常见的感染性疾病，也是导致患者死亡的最常见病因。所以，人们将细菌感染称为永恒三角，因为细菌感染除了涉及患者（易感人群，免疫力）与抗菌药物（疗效，PK/PD）之外，还有致病的病原体（耐药性），而感染病原学的检测和确认通常较为复杂，从而使感染性疾病的诊治较一般疾病更为困难。真菌感染则是更为艰难的“永恒三角，因为真菌感染还涉及患者的免疫状态、环境因素，甚至气候。Susceptibi1itytobacteria1infectionSusceptibi1itytofuga1infection抗菌药物环境近年来，真菌感染的发病率不断增加，需要引起临床医生的关注

2、。因为真菌感染已经成为对公共卫生构成最大威胁的病原体。2023年10月25日世界卫生组织（WHO）针对侵袭性真菌病（IFDS）首次颁布了真菌重点病原体清单（FPP1）,旨在呼吁各国政府和研究人员作出重大努力，加强对名单上19种真菌的应对，关注并推动进一步的研究和政策干预措施，以加强全球应对真菌感染和抗真菌耐药性的能力。此份清单是根据抗真菌耐药性、死亡率、循证治疗、诊断方法可获性、年发病率、并发症和后遗症等因素，对纳入的病原体进行了排序，将其分为三个优先级组（严重优先级、高度优先级和中等优先级）（图1,表1）。图1WHO重点真菌病原体清单表1WHO重点真菌病原体清单三个优先等级（共19种真菌）严

3、重优先级新生隐球菌、耳念珠菌、烟曲霉和白念珠菌（4种）高度优先级光滑念珠菌（NakaseomycesgIabQta）,组织胞浆菌属、真菌性足菌肿病原体、（7种）毛霉目、镰刀菌属、热带念珠菌，以及近平滑念珠菌中等优先级赛多抱霉属、多育赛多抱（1omentosporaproHficas）,球抱子菌属、克柔念珠（8种）菌（Pichiakubriayieveii）,格特隐球菌、马尔尼菲篮状菌、耶氏肺抱子菌，以及副球抱子菌属WHO真菌重点病原谱清单中严重优先级就包括烟曲霉，而烟曲霉是一种无处不在的环境霉菌，可以感染人类，引起曲霉病。从环境中吸入的烟曲霉主要引起肺曲霉病，但可以播散至其他部位，如脑部。曲霉

4、病是一种用来阐述广泛感染的术语，范围从过敏反应，定植和半侵袭病变，到急性侵袭性曲霉病。嘤类耐药侵袭性曲霉病是一种致命性疾病，病死率极高。暴露嗖类药物后的耐药曲霉已经出现，临床医生应引起极大的关注，特别是呼吸科医生，我们接触的大多数曲霉感染患者，通常并无血液系统基础疾病，没有粒细胞缺乏（粒缺），此类m的细胞缺乏（非粒缺）患者罹患曲霉感染时的诊断思路是明显区别于粒缺患者的（图2）。粒缺患者一旦发生曲霉感染，血清GM试验的阳性率常高，胸部CT可以见到“晕轮征”等典型表现，更不用说经气管镜容易获得病原学依据；而非粒缺患者即使发生曲霉感染时，血清GM试验的敏感性非常低，胸部CT根本见不到“晕轮征，常为非

5、特异性改变如实变、结节、空洞等，通常需要依赖气管镜检查明确诊断。将粒缺与三的缺患者肺曲霉病的重点不同之处归纳于表2,重视两者之间的差异，有助于呼吸科、普通内科、老年科、重症医学科的医生正确及时诊断肺曲霉病，减少误诊，提高疗效。而提高诊疗水平的关键是建立非粒缺患者罹患肺真菌感染时的诊疗思路，需要不断思考、不断求证，方能从容应对。表2粒缺与三阐缺患者肺曲霉病的差异项目粒缺随缺危险因素非常明确而严重，主要基础疾病从正常到严重免疫缺陷，范围非常是血液病广，病种多样临床表现多数患者患病前身体健康，感染多数都有基础疾病，感染表现不典表现典型型，易混淆影像学检直患病前肺部影像学通常是正常许多患者有基础肺病，

6、易混淆，真（如胸部CT）的，真菌改变典型（如晕轮征，菌改变多种多样（如实变，结节，新月征）空洞）真菌标志物血清和BA1F的敏感性、特异性血清的敏感性低,而BA1F敏感性高（如GM试验）均高差异诊疗思路一定不同诊疗思路一：发病机制不同所致差异真菌感染与患者的免疫功能状态密切相关，而粒缺是重度免疫功能受损的表现（虽然时间通常不长），这是血液系统疾病患者最常见的基础疾病状况，此时一旦发生真菌侵入（曲霉最为常见），很快会侵入血管，导致肺组织缺血坏死，表现为侵袭，的市曲霉病；如果患者免疫状态轻中度受损（如长期应用糖皮质激素），感染病灶会局限在肺组织内，但没有血管侵袭，表现为亚急性或慢性肺曲霉病（可以存在

7、中间阶段，表现为半侵袭状态）;如果仅存在结构性A市病，侵入的真菌（曲霉为主）被局限在肺空洞中而表现为曲霉球（图3）。病理学血管侵袭，凝固性坏死，出血没有血管侵袭，化脓性肉芽肿性炎症，炎没有血管侵袭，可见既往存在性梗褰性坏死于A蹂沟中的0S丝宿主因素长期和严重的粒细胞缺乏没有粒缺的CGD,皮质激素治疗，既往存询碓肺病，轻度免HIV/AIDS,三两缺HSCT受者，GVHD疫缺陷时间过程数天数周：数周-数月i数月-数年图3有无粒细胞缺乏肺曲霉病分类的影响非血液恶曲中瘤肺真菌病患者基础疾病呈现多样性，包括慢阻M、实体器官移植、自身免疫系统疾病需要接受化疗、肝脏衰竭以及其他多种基础疾病。中国一项历时10

8、年（19972008年）16项研究中进行的肺部真菌流行病学回顾性调查显示，除血液恶性肿瘤患者外，其他最常见的基础疾病为实体肿瘤（14%）,慢阻肺（11%）,肺结核（10%）,以及糖尿病（10%）（图4）。图4非血液基础疾病肺部真菌感染患者的分布非粒缺患者罹患肺真菌病的危险因素应特别关注糖皮质激素的作用，有人形容它的作用非常类似于血液系统疾病中的粒缺状态，特别是呼吸系统疾病中需要应用激素的场景非常多，包括吸入及全身糖皮质激素的广泛应用。中国肺真菌病的多中心回顾性调查中约有11.4%（54/474）患者在出现真菌感染症状前应用激素超过3周以上。由于免疫状态受损程度的差异，在非粒缺患者更容易表现为气

9、道侵袭性曲霉病（曲霉病的类型之一），常发生在感染的初期。影像学表现为细支气管或支气管壁的增厚，呈现块状分布的树Y征伴有小叶中央结节（表3）。表3侵袭性霉菌感染患者的影像学表现（血液肿瘤与其他患者）缶f7士米刑茁吉痣CT检查发现对应的时间Ij,w4T诊断当天1周后2周时间侵袭性!市曲零病结节，伴或不伴量轮征结节低密度征空气征空腔血液肿瘤患者肺毛霉感染结节，伴或不伴晕轮征，反晕征多发结节胸膜渗出空腔其他*SOT患者侵袭性M曲毒病实变，团块影，结节低密度征和肺毛霉病支气管壁增厚，伴有“树Y征空腔诊疗思路二：诊断标准不同所致差异侵袭性真菌病的诊断目前大家都遵循多数国内外真菌病诊治指南推荐的三级诊断标准

10、：确诊，临床诊断，拟诊（表4）。表4侵袭性真菌感染的诊断标准级SIJ宿主因素临床特征微生物学组织病理学确诊+临床诊断+拟诊+血液系统恶性肿瘤特别是粒缺患者的特殊性一合并真菌感染后的高死亡率，就常强调早期经验性治疗以降低病死率。因此，我国2019年血液病侵袭性真菌感染诊治指南将IFD的诊断分为确诊、临床诊断、拟诊和未确定四个级别，增加了未确定，后者的定义为临床症状+非特征性影像学表现GGM试验阳性。但对于非粒缺患者来说，如果增加未确定诊断，就容易导致过度诊断和过度治疗，因此仍然维持三级诊断标准；而且，由于不同真菌之间致病性的差异，导致相应的临床表现与实验室检查之间的不同，更倾向于以真菌菌种引起的

11、疾病进行诊断，这些诊断标准的差异尤其表现在危险因素、微生物学诊断依据方面。1 .三南缺患者侵袭性念珠菌病（IC）的诊断标准对于重症患者侵袭性念珠菌病的诊断首先须考虑以下三种情况：无深部念珠菌病的念珠菌血症（包括导管相关性念珠菌血症）；与深部念珠菌病相关的念珠菌血症；与念珠菌血症无关的深部念珠菌病。尤其在宿主因素方面，排除了多项免疫缺陷相关因素，增加了多项其他IC相关因素，如肠壁完整性受损（如近期腹部手术、近期化疗、胆管异常、反复肠穿孔、腹水、黏膜炎、重症胰腺炎、肠外营养）、皮肤屏障受损导致血流感染、念珠菌定植：以下2种样本培养出念珠菌：呼吸道分泌物、粪便、皮肤、伤口、尿液和引流物。2 .三阐缺

12、患者侵袭性曲霉病（IA）诊断标准在宿主因素中同样排除了多项免疫缺陷相关因素，增加了多项其他IA相关因素，如慢性呼吸气道异常（结构性M病）、重症病毒性肺炎（包括重症流感、重症新冠肺炎）、代偿失调性肝硬化、HIV感染等。3 .侵袭性毛霉病（IM）诊断标准IM的诊断更为困难，影像学没有太多的特异性，又没有相关的生物标志物，因而更加关注诊断流程（图5）。当患者存在IM的危险因素时，尽早行各个部位的CT检杳，寻找感染病灶，尽可能采用各种手段（如内窥镜、CT引导活检）采集病灶部位的分泌物甚至活检组织标本，系统检测毛霉，包括涂片镜检（强调荧光增白剂染色直接镜检）和真菌特殊染色（如PAS和GMS染色），真菌培

13、养（双温培养）和组织病理学检杳,以及近年来广泛应用的分子生物学技术（PCR和mNGS）。G试验和GM试验虽然不能诊断毛霉，但有助于鉴别诊断和混合性IFD的诊断。糜似和确诊毛里病员于家急情况，需迅速采取方率管理粒I1HScT或SoT亚洲，特制F中国及印度人无病：*发热、稗血尿.血培养好M,特别早印度人透析，成人睡尿病，或自养不良/使用广者抗南药物伴鸵部肿炉早产患儿，腹部肺快，腹胀或阻汁性呕吐,伴或不耐谢t道出血MMct头婚CTWMCT受伤区域3雁部CT舱部Cr或、iri典型表现：反最轮典空表现：骨质损坏如有持续发进行语当中表现：t5大.典更表现：孤立住腕部肿块征）101节.Y热或呼吸道影存检匿积

14、液NIRI症状S皮质边缘征典空表现：涉及鼠艇”-111使用荧28白剖白接银榜KM姝染色的组织病理学怆合宫炭培养基30%及3次培养分子蟹定：婀半嵌套qPCR,HRM,（JMPASttGMS）；的型夫现：无隔少陷.带状的泣独空去现：椭白色或灰黑色的落MuItip1exTaret:18s,ITS,2%或rD、A（6-16mJ8）血特舞性啕胰联化染色,mNGS做感性楂溜图5肺毛霉病的诊断流程4 .隐球菌病诊断标准特别强调了脑脊液或血液中隐球菌英膜多糖抗原检测的价值。既往隐球菌荚膜多糖抗原阳性是作为临床诊断的病原学标准，而最新国内外指南均已将其升级为确诊的病原学诊断标准。5 .耶氏肺抱子菌肺炎（PJP）

15、诊断标准肺抱子菌培养困难，既往诊断主要依据呼吸道标本镜检发现肺抱子菌的包囊或滋养体作为PJP的确诊标准。近年来发现，G试验对诊断PJP也有极大地帮助，在排除其他病因（曲霉和念珠菌感染）后至少连续2次血清G试验80pg/m1可以作为病原学的辅助诊断指标。由于免疫抑制状态的差异，粒缺患者见到的曲霉病主要是侵袭性A市曲霉病（IPA）,但这并不是曲霉病的全貌。对于非粒缺患者来说，由于免疫抑制状态从非常轻到极端重都有分布，所以可以见到多种类型的曲霉病，包括急性和慢性，局部和全身，侵袭和非侵袭性，感染性和变应性等等（表5）。临床医生应该有更为全面的知识。表5不同免疫状态下罹患的曲露病表现为不同的感染类型急性类型的侵袭性曲霉病(Acuteformsofinvasiveaspergi11osis)侵袭性肺曲霉病（IPA）侵袭性肺曲霉病多数情况下都是重症类型,通常出现在伴有严重免疫抑制的患者中.曲雷抱子