风险管理指南.docx

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1、1 .目的32 .范围33 .相关文件34 .定义及缩略语35 .职责36指南37 .安全事项38 .变更历史49 .回顾历史410 .附录4目的本指南的目的是实施应用ISPE的RiSk-MaPP（RiSk-BaSedmanufactureofPharmaceutica1ProdUCtS）BaSe1ine指南，该指南描述了一个管理评估交叉污染风险的科学方法。适用于下述情况， 新的设施和设备的筹建 已存在的设施和设备的整改 产品转移到其他设施或设备上 生产外包其目标是识别产品交叉污染的风险等级并采取恰当措施保证产品质量和人员安全。要完成上述目标，必须按照下述主要步豚操作：1. 遵循逻辑图表（图2

2、和图4）制定适用决策和控制点。2. 评估并记录交叉污染的风险点和制定相应措施。3. 测试并/或监测控制点。本指南会详细描述具体操作步骤。2 .范围本指南适用于产品的整个生命周期，从原料药（包括中间体）到制粒压片以及成品。在这整个过程中都应确保产品（商业产品、临床产品和研发产品）没有交叉污染。本文件着重于GMP要求的落实。此外，也明确了GMP和职业卫生（IH）方面的区别，以及对于生产过程中直接接触人员的控制措施。本指南所遵循的原则也适用于承包商和供应商的选择及日常评估。3 .相关文件3-G34-X-MRisk-BasedApproachtomanagingCross-Contaminationi

3、nMu1ti-ProductFaci1ities4,定义及缩略语本文件中所使用的术语均出自于术语表。下述所列为理解本文件关键的术语条目。3.1 全球定义（术语表）下述所列的条目均可在全球术语表中查询得到：3.1.1 API（活性成分）3.1.2 Acceptab1eDai1yExposure（ADE）日允许暴露量3.1.3 Beta-1actams-内酰胺3.1.4 C1eaningVaIidatiOn清洁险证3.1.5 C1osedProcess密闭式加工3.1.6 Containment防护3.1.7 Equipment设备3.1.8 Faci1ity设施3.1.9 GMP药品生产质量管理

4、规范3.1.10 Harm伤害3.1.11 Hazard危害3.1.12 1oca1Exhaust/ExtractSystem局部排风/排风系统3.1.13 Occupationa1Exposure1imit（OE1）职业暴露极限3.1.14 Occupationa1（Industria1）Hygiene职业（行业）卫生3.1.15 RiskAssessment风险评估3.1.16 Sensitiser致敏物3.1.17 Toxicity毒性3.2 本文特定术语3.2.1 Risk风险由危害（或者多种危害结合）所引发的严重潜在后果的总和，以及这些后果能被识别的可能性。5 .职责5.1 生产和药

5、物研发工厂，包括QA本地管理的职责是识别产品交叉污染的风险能并制定相应的本地流程进行处理。5.2 全球外部资源开发部（GES）GES的职责是确保外部供应商能恰当完成本指南的指导原则。5.3 工程部工程部的职责是识别在设施设备供应、设计和正常维护过程中的风险并采取措施减少损失。5.4 研发部/药品安全部/毒理鉴定部/职业卫生部这些专业部门中的专家应在风险评估过程中给予指导意见，提供专业建议，如确立产品交叉污染的极限值和人员的暴露时间。譬如，由全球安全评估部门（GSA）提供清洁验证的专业知识；职业毒理学家（OccTox.）应负责设定OE1值。6 .指南6.1 背景随着产品系列的增长，需要更大范围的

6、活性原料物质，其中一些可能为高危害物质。这要求清晰的识别和理解危害，关注如何处理相关的交叉污染风险，并有效控制对病人以及暴露的工作人员的潜在危险。影响工厂（现存或新工厂）决定的关键因素有： 产品组合（危害和风险） 生产工艺 设施约束 设备性能（防护/清洁度/维护）本指南描述了如何识别多种产品是否能在同一设施上生产的评估手段。该指导原则适用于现有设施的翻新或新设施的开发，同时也适用于新产品的引进和现有产品转移至另一个工厂或设备上。目前设施的设计和管理策略是倾向于使用灵活的，多产品适用的设施来完成产品的开发和生产。因此，决策并须考虑和平衡GMP/法规和职业卫生的要求，提出符合成本效益的解决方案。本

7、指南中由ISPE药品生产风险基本指导意见提出的原则应按现有的GMP风险管理系统方法完成，具体描述可参见全球指南1-G35-（cuentversion）-X,质量和法规领域中的风险管理。风险管理流程（ICHQ9）风险管理框架的类似项图1质量风险管理流成的基本框架6.2 方法学从GMP和职业卫生两方面评估风险时，需要一种清晰有效的方法。该方法也在科学定义基本标准，制定恰当的管理风险决策中起着重要作用。平衡GMP和职业卫生两者间的需求也是十分重要的，可以确保充分管理对产品和工作人员的所有风险。本指南提供一个逻辑图表（相关文件请查阅附录8）,该图表描述了控制方法和制定决策的途径。图表左侧关注GMP需求

8、（见图2）,图表右侧则关注职业卫生（见图4）o逻辑图表中的问题/决策点会在下述章节中详细阐述。有需要专用设施处理产品的特殊要求吗？获得接受标准（ADE,清洁等）能否达到某些阶段的清洁标准？是否将机械转移控制到了安全的预定水能否隔离受污染设备以防止工厂其他部分受到交叉污染？能否通过修改或流程将空气转移在某些阶段控制到安全的预定水平？能否通过修改或流程将空气转移控制到安全的预定水平？能否进行清洁以达到要求标准？是否有流程、控制和工厂设计以防止混能否迪过修改或流程将机械转移在某些阶段控制到安全的预定水平?在某些阶段防能否引入或修改流程/控制或设计因素以防止混药？能否通过修改或流程将机械转移控制到安全

9、的预定水平？能否引入或修改流程/控制或设计因素以止混药？能否通过使用专用设备或单元在多产品设施上生产选择普通毒理/临床数是否将空气转移控制到安全的预定水平？能在多产品工厂生产，无限制某阶段便用一次性设备某阶段使用专用设备专用芈元（多产品工厂）图2.GMP关注点的逻辑图为了能在投资项目和评定/验证时间线上更好的应用该图表，尤其是在遵从国际流程（3-P7-（现版本AMo生产基地，工厂、设备和系统的评定）的相关工厂，可以以图3为例。在项目的初期一调整阶段，收集产品和工艺信息后，可采用逻辑图进行第一次的高水平评估。在概念设计阶段，产品范围、清洁制约、设计、厂房布局和设备选择均需考虑交叉污染，识别出需进

10、一步研究的问题。之后，需要完成更多细节化的质量风险评估，在验证之前必须要建立最终的设计和控制方法。交叉污染风险的可接受范围会在清洁验证和其他引入控制（针对混药、机械转移和空气转移）的测试中确认完成。与质量风险评估平行的还有SHE（包括IH）的风险评估和文件化。图3.PMF/工程项目模型和交叉污染GMP风险评估活动的关系一旦GMP和IH风险评估结束（如果实际上它们并没有使用相同工具同步进行），推荐对这两个风险评估进行对比和回顾，确保已处理任何冲突和/或制定额外的风险预防、降低措施。例如，在空气流动方向上，GMP和IH可能会有冲突。典型的例子是，从GMP角度，为了防止污染进入生产区域，此区域需为正

11、压；从IH角度，为了保持产品外溢,此区域需为负压。最终的设计和控制途径需要逐步达成一致，并平衡GMP和IH的要求。6.2.1 普通毒理和临床数据GMP和IH的标准均来源于普通毒理和临床数据。需用科学的方法管理风险，清晰的策略评估潜在暴露风险。尽管两者的标准均来源于普通毒理和临床数据，但利用这些数据设定接受极限和控制策略的方法却不一致。理解这些不同之处是十分必要的，同时也应了解混淆两者的可能后果。关于目标群体（产品/工人）与暴露途径的关键区别见表1。表1.GMP和IH不同侧重点的概述观点质量(CGMP)职业卫生（IH）谁/什么被暴露产品工人进入途径产品交叉污染（通过沉降的粉尘或残留的产品X进入/

12、接触产品Y）；患者摄取，IV（通过预期的给药途径）呼吸道；皮肤；粘膜；食道主要暴露机制残留（清洁不到位）；混药（错误的原料）；机械转移（残留从一个物体转移到另一个）；空气转移（空气中的粉尘、产品或设备接触）吸入（沉降的粉尘可再次扬起并被吸入）；皮肤吸收（接触，通过伤口）；粘膜（被污染的工人接触粘膜）；食道摄取风险评估的基本标准清洁极限；日允许暴露量（ADE）职业暴露极限（OE1）6.2.2 有需要专用设施处理产品的特殊要求吗？这是逻辑图中GMP章节的第一个问题，见图2。GMP法规可强制要求一个独立的厂房来处理一种特殊的化合物。P-内酰胺类的抗生素便是其中的典例，全球多个GMPSEU5.19（a

13、）章节，EUGMPn部分4.4章节，US211.42（d）章节均要求有独立的厂房进行这类化合物的生产、处理和包装。国际指南3G21.（现版）-M,P-内酰胺类的抗生素控制，亦有相同描述。可以自定义不可接受的风险的等级，归入需使用专用设施的额外范畴。包括GMP法规内不强行规定要在独立的厂房进行处理的物质，而对于这些物质的认知确认其潜在的交叉污染的风险远远超过其在多产品厂房进行处理所获得的利益。其他商业因素也可以促成使用单一厂房生产某种特殊产品。GMP侧重点不是选择专用厂房的唯一原因。使用多功能车间和设备需了解产品引入的影响和清洁的简易性。此特性基于药理活性成分（AP1）和辅料的理化性质，以及设备

14、和/或设施的设计及组成材料。决定连续生产的可接受水平的方法参考国际指南8-G2（现版）-M,车间和设备药理活性成分的清洁和清洁脸证。有时候产品的连续生产的安全水平可能无法确定。一些物质可能有毒性，需要专用/单一用途的设备和/或专用部件或车间。关于机械转移和空气转移的评估，ADE值可能非常适用。如果没有阈值存在时，ADE值可作为获得接受标准的额外辅助工具。参见5.421气体监测。6.2.4 能否进行清洁以达到要求的标准不同产品之间的清洁需考虑多个因素：1 .可行性- 能否清洁设备至要求的检测水平？- 能否通过擦拭检测、冲洗样品或两者结合、或目视清洁以及其他方法完成清洁确认？- 分析方法能否达到要

15、求的灵敏度水平？2 .可操作性清场是否具备可执行性？清洁操作需要执行哪些内容：如清洁人数的要求，厂房是否需要关闭，操作人员是否有暴露的风险，清洁需使用什么化学剂（环境因素）？3.成本-进行清洁操作需要哪些相关成本？直接和间接的人力成本有哪些？车间如果需要停产，产品供应的考虑有哪些？是否需要昂贵的清洁剂？-是否有高额的废弃物处理费用？仅部分工序容易进行充分清洁是可能的，从而使特定的设备或车间达到清洁险证标准。这就导致了一种复杂的情况，部分设备或部件需要专用，而设备的其他部分或者其他部件可以用于其他产品。如果可能被污染的设备或者单元能被充分隔离，以防止其他的设备或者单元遭受交叉污染，那么一间多产品厂房中包含专用的设备和/或单元也许是可接受的。6.2.5所有的规程，控制和厂房设计都能避免混药吗？其他因素可能会影响某个产品是否使用专用厂房。需要考虑的因素有以下几条：1）规程/SOP:合适的现场规程，并且易于执行。2）