2023乳腺癌耐药蛋白在胎盘中的表达功能和调控及其临床意义.docx

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1、2023乳腺癌耐药蛋白在胎盘中的表达、功能和调控及其临床意义妊娠期用药是较为普遍的现象。美国一项关于妊娠期药物使用的流行病学资料显示，64%的孕妇在妊娠期使用过处方药物1。经胎盘转运是妊娠期药物发挥作用的关键环节，充分了解相关膜转运蛋白的作用及调控，对于判断或靶向干预药物经胎盘转运的通过程度有重要意义。乳腺癌耐药蛋白(breastcancerresistanceproteinzBCRP)因其在胎盘中的高表达及作用底物的广泛性而成为近年来的研究热点。现就BCRP在胎盘中的分布、功能和调控及其临床意义,以及当前研究存在的问题进行综述。一、BCRP的编码基因构成及其蛋白质结构人类基因组组织术语委员会

2、(HUGOgenenomenc1aturecommittee,HGNC)确定了转运蛋白家族的基因代码,并将转运蛋白按基因代码分为2类：ATP-结合盒(ATP-bindingcassette,ABC)转运体和可溶性载体(so1utecarrier,S1C)0BCRP是ABC转运蛋白家族中的重要一员，在人类的编码基因为ABCG20ABCG2基因位于4q22-23,编码655个氨基酸残基2。鼠类BCRP基因又被称为bcrp1位于6和28-29染色体，编码657个氨基酸残基。BCRP只含有1个高度疏水的跨膜结构域(transmembranedomain,TMD)和1个核苗酸结合域(nuc1eotide

3、-bindingdomain,NBD)1故而被称为半转运子3-4。二、BCRP在胎盘中的分布与功能BCRP在正常组织中分布广泛，主要分布在与物质吸收、分布、排泄相关的组织，如小肠和结肠上皮、肝脏小管膜、胆小管膜、肾小管内皮细胞膜、血脑屏障、血睾屏障及血胎屏障。研究表明，相对于其他组织，BCRP在胎盘中的表达丰度较高5。关于BCRP在物质经胎盘转运中的作用，已有大量研究证实。研究表明，BCRP不仅可以减少其转运的物质从母体进入胎儿,还可以逆浓度梯度清除已经进入胎儿循环的物质6-70上述研究均证实，BCRP能够有效地控制其底物经胎盘转运的程度，从而在物质经胎盘转运及胎儿的正常发育中起重要作用。此外

4、，研究表明，BCRP对叶酸在细胞内稳态的维持起重要作用。在ABC膜转运体家族中，BCRP是唯一被证实能够转运叶酸单/多聚谷氨酸盐的转运体，长期或短期叶酸缺乏能引起BCRP表达下调8。由此推测，BCRP可能在先天畸形的发生中起重要作用。目前关于BCRP与环境因素的交互作用在先天畸形发生中的研究较少,需要大量研究证实。在胎盘中的高表达提示，BCRP除了物质转运以外，可能还具有其他重要的功能。研究表明，BCRP的表达会随着滋养层细胞融合而上调9,而细胞滋养层向合体滋养层分化、融合的过程常伴随细胞凋亡的发生。随后，Evseenko等10利用BeWo细胞株初步证实了BCRP在滋养层细胞凋亡中的作用。鞘氨

5、醇-1磷酸盐(sphingosine1-phosphatezS1P)是神经鞘磷脂代谢产生的一种有生物活性的脂类，在细胞的多种生物学过程中，包括细胞的增殖、存活、细胞骨架改变、迁移、血管发生、创伤愈合和胚胎发育等起重要作用。在胎盘中,S1P同样起重要作用。BCRP能介导S1P的转运,从而参与S1P在胎盘介导的各种生物学反应11o三、BCRP在胎盘中的表达调控鉴于BCRP在物质经胎盘转运及其在胎儿正常发育中的保护作用，充分了解影响BCRP表达调控的因素对于指导妊娠期合理用药有重要意义。1 .孕龄：关于BCRP在妊娠不同时期的表达情况，仍存在较大争议。有研究报道,随妊娠进展啮齿动物胎盘BCRP表达水

6、平逐渐升高；也有报道随妊娠进展逐渐降低12。关于BCRP在人类胎盘不同妊娠期的表达同样存在争议。Yeboah等13观察了正常妊娠641周胎盘BCRP的表达变化,结果显示，BCRPmRNA水平在妊娠6-41周没有变化，然而BCRP蛋白水平随妊娠期增加而表达上调。随后MeyerzuSchwabedissen等14在一项大样本的研究中发现，与妊娠晚期(392)周的胎盘相比，妊娠中期(282)周胎盘中BCRP的表达增加约2倍。目前关于BCRP在胎盘的表达规律，各研究结果不尽一致。究其原因，第-,可能是所用小鼠种类不同；第二,可能是由于实验仅观察了2个断点,没有进行连续观察，不能连续反映整个妊娠期的表达

7、规律；第三，也可能是因为样本量不够造成结果差异。但不可否认的是，孕龄对于BCRP的表达是存在影响的，但其发生机制有待进一步研究。有学者发现，在哺乳动物细胞中雌二醇对BCRP的上调和下调起作用15o17-雌二醇可以通过一种预转录方法上调BCRP的表达16。另外,孕激素和雌二醇的复合物通过雌二醇诱导孕激素受体BmRNA使BCRP的表达上调17o还没有发现睾酮对BCRP的表达有影响，但是，当与雌二醇结合后，睾酮可以明显增加BCRP及其mRNA在BeWo细胞系的表达水平。另有报道表明，人类胎盘催乳激素和人催乳激素如果和雌二醇结合，也可以诱导BCRPmRNA及蛋白的表达18。2 .妊娠期合并症或并发症：

8、包括肝炎、糖尿病、妊娠期高血压疾病和妊娠期肝内胆汁淤积症等。明确母体病理状况是否会影响BCRP的表达，从而影响其底物的胎盘转运，对于妊娠期药物的个体化使用有重要意义。然而，目前相关的研究较少，Anger等19研究表明，胰岛素控制良好的妊娠期糖尿病(gestationa1diabetesme11itus,GDM)对胎盘中BCRP的表达没有影响，但母血中糖化血红蛋白(g1ycosy1atedhemog1obintypeA1C1HbA1C)的浓度与胎盘中BCRP及其mRNA表达水平呈正相关，提示血糖水平可能会影响胎盘中BCRP的表达，相关研究尚需动物实验加以证实。Mason等20研究显示，母体并发子

9、痫前期时胎盘中BCRP表达没有变化，但因炎症导致早产的胎盘中BCRP及mRNA水平均明显增高，且其表达水平与胎盘中I1-8的水平呈正相关；然而此项研究的结果与之前在细胞及动物实验中得到的结果相反21。研究表明，经肿瘤坏死因子-a(tUmorneCrOSiSfactor-,TNF-a)及白细胞介素-邛(inter1eukin-邛J1-1)处理过的滋养层细胞zBCRP及其mRNA表达水平均下调伺样地zPetrovic等22的研究结果表明，在给妊娠期大鼠注射内毒素后，胎盘中BCRP的mRNA及蛋白水平均明显下调，且有时间及剂量依赖性。上述研究均证实，不同炎性因子会影响胎盘中BCRP的表达23,而这些

10、炎性因子常被认为与某些妊娠期并发症，如胎盘灌注不足、妊娠期高血压疾病、GDM和感染等有关。然而，细胞、动物与临床研究出现完全不同的结果，是因为在不同病理状态下炎性因子特异性表达不同，还是细胞和动物实验并不能模拟人体病理状态，需要更多研究证实。3 .单核甘酸多态性(sing1e-nuc1eotidepo1ymor-phism,SNP):SNP是引起个体间蛋白表达差异的一个重要因素。目前在不同人群中发现的ABCG2的SNP有80多个24,其中C421A及G34A这2个多态位点已被大多数研究证实，可影响BCRP在不同组织中的表达及功能。但这些多态位点是否会影响胎盘中BCRP的表达及功能？Kobaya

11、shi等25收集了100例日本产妇的胎盘标本，研究表明，G34A对于胎盘ABCG2基因的蛋白及其mRNA水平均没有影响，而C421A位点的AA基因型较CC基因型的BCRP蛋白水平明显降低，但mRNA水平没有变化。虽然此项研究样本量较大，但此项研究中的DNA是从胎盘组织提取出来的，而胎盘组织包含母体及胎儿的细胞，易受母血污染，所以结果并不一定能够准确反映真实的基因型。另外，关于上述多态位点是否会影响BCRP的转运功能，尚缺乏相关研究。所以目前仍需设计更为合理的研究以证实上述SNP是否会影响胎盘BCRP的表达及其功能。4 .其他：除了上述内源性的因素外，由于BCRP的底物广泛，母体在妊娠期所接触的

12、环境及服用的药物常同为BCRP的底物或抑制剂而相互作用，从而影响BCRP的胎盘转运，这也是妊娠期个体化用药中需要考虑的问题。例如，My11ynen等26的研究分别用1及10mo11两种不同浓度的2-氨基-I-甲基-6-苯基咪嘤并4,5-bDtt咤(2-amino-1-methy1-6-pheny1imidazo4z5-bpyridine,PhIP)处理48h后，BeWo绒毛膜癌细胞中BCRPmRNA水平均上调，然而10mo1/1的PhIP则导致了BCRP蛋白水平表达的下调,这可能与其转录后调控有关。但其发生机制如何，有待进一步研究。四、临床意义与远景展望GDM是妊娠常见的并发症其中约5%需要治

13、疗。胰岛素是目前治疗GDM的一线用药。然而在某些情况下，由于胰岛素获得和使用不便，口服降糖药或许是一种理想的选择。但是，相对于胰岛素而言，许多口服降糖药均为小分子化合物，都能够通过被动扩散的方式通过胎盘进入胎儿体内，引起严重的新生儿低血糖和/或胎儿畸形。格列本服是一种二代磺崛类降糖药,有研究通过人胎盘小叶灌注模型，证实该药经胎盘转运率极低，在胎儿侧几乎检测不到。该药的低胎盘转运率最初被认为与其较高的血浆蛋白结合率以及较短的半衰期有关27-28。然而，一系列来源于人体与动物研究的数据证实，格列本服是BCRP的底物，其低胎盘转运率主要与BCRP外排有关6,29。一项比较胰岛素与格列本版治疗不同程度

14、GDM的有效性、安全性的随机对照临床试验证实，分娩时脐血中格列本版的浓度极低，且两者在治疗不同程度GDM的有效性等方面没有差异30。同样地，一项meta分析比较了GDM孕妇口服降糖药与使用胰岛素的利弊，结果表明，口服格列本版与使用胰岛素的有效性与安全性没有明显差异31。由于格列本服使用简单、便利以及价格低廉，未来可能成为治疗GDM的一线药物32。由于孕妇泌尿系统解剖结构和体内激素水平的改变，泌尿系统感染是妊娠期的一种常见并发症。如果不予处理，可能导致母体肾盂肾炎、新生儿低体重或早产，甚至死胎。因此，积极治疗非常重要。吠喃旦咤一直被认为是整个妊娠期治疗泌尿系统感染都安全有效的药物30。吠喃旦咤在

15、妊娠期的安全性同样与低胎盘转运率有关，而其低转运率在某种程度上也与其是BCRP的底物有关。研究证实，相对于Abcg2(-/-)的小鼠，吠喃旦陡在野生型小鼠的胎鼠组织中的浓度极低，结果表明BCRP可以限制胎儿暴露于吠喃旦咤，从而避免相关并发症33-34。此外有报道表明，BCRP在保护胎儿抵抗抗癌药物的作用中起重要作用35-36。高效抗逆转录病毒;台疗(high1yactiveanti-retrovira1therapy,HAART)是目前;台疗人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficicencyvirus,HIV)感染的主要方案。HAART方案包括34种抗逆转录病毒药物，这些药物分别作

16、用于HIV生命周期的不同时期。对于有HIV感染的孕妇,除继续母体治疗外,胎儿同样是关注的对象。怎样使药物经胎盘转运尽量多地进入胎儿体内，从而避免母婴垂直传播,是关注的核心。但大多数治疗HIV的抗病毒药物,特别是蛋白酶或者逆转录酶的抑制剂，均为BCRP的底物，经胎盘转运率较低37-40。可喜的是，另外一些抗病毒药物,如利托那韦、沙奎那韦和奈非那韦等，都被证实是BCRP抑制剂41-43。其中，利托那韦是HAART方案的一线用药,原因在于它不仅有抗HIV的作用，同时可以增加其他药物经胎盘的转运，从而增加胎儿体内的血药浓度，降低HIV垂直传播的风险43。综上所述，BCRP在胎盘中的高度表达及外排作用的极性，使其可以保护胎儿免受来自母体的有害物质以及来自自身的有害代谢产物的侵袭，防止胎儿畸形。目前，临床已