2023无诱因静脉血栓栓塞症患者潜在恶性肿瘤的筛查全文.docx

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1、2023无诱因静脉血栓栓塞症患者潜在恶性肿瘤的筛查（全文）摘要静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成和肺栓塞,是第三大最常见的心血管疾病。无诱因VTE常常是恶性肿瘤的首发表现，有研究表明，高达10%的无诱因VTE患者在确诊后1年内发现恶，附中瘤。对无诱因VTE患者进行肿瘤筛查，使潜在肿瘤患者得到早期诊断、早期治疗，理论上可降低肿瘤相关患病率和病死率。本文就VTE患者潜在肿瘤的流行病学、目前筛查策略的循证医学研究、肿瘤的危险因素及风险评估模型等进行综述。静脉血栓栓塞症（venousthromboembo1ism,VTE）包括深静脉血栓形成（deepveinthrombosis,DVT）和肺栓

2、塞（pu1monaryembo1ism,PE）,是第三大最常见的心血管疾病1oVTE有多种致病危险因素,国际血栓与止血协会把VTE的危险因素分为：主要可逆性诱发因素（3个月内出现以下情况：全身麻醉手术30min、卧床3d,急性疾病、剖宫产、重大创伤等次要可逆诱发因素（2个月内出现以下情况：全身麻醉手术30min、急性疾病住院3d、雌激素治疗、怀孕或产褥期、长途旅行等）及持续性诱发因素（活动期肿瘤、抗磷脂抗体综合征、蛋白C及蛋白S缺乏、抗凝血酶缺乏等），若无以上危险因素，则称为无诱因VTE（unprovokedVTE）2,3o恶性肿瘤是VTE的重要危险因素，恶性肿瘤可通过促进凝血级联反应、激活血

3、小板及增加循环血细胞（如血小板和白细胞）水平产生高凝状态，恶性肿瘤相关治疗（包括化疗、靶向治疗）也可通过不完全了解的机制促进血栓形成，此外，患者特征（如年龄、性别和既往血栓形成史）和合并症（如肝、肾功能损害）也是肿瘤患者血栓形成的关键因素4oVTE也可先于肿瘤出现,也就是说无诱因VTE常常是恶性肿瘤的首发表现5o有研究报道,高达10%的无诱因VTE患者在确诊后1年内发现恶性肿瘤,其中大部分患者在VTE确诊后半年内被诊断6o与无肿瘤的患者相比，合并肿瘤的VTE患者治疗策略不同、复发率明显更高、预后更差7,因此，理论上讲，对无诱因VTE患者进行肿瘤筛查可以早期诊断、早期治疗，有助于降低肿瘤相关患病

4、率和病死率。筛查范围越广泛，发现潜在肿瘤的可能性越大，但广泛的筛查可致假阳性结果，进而需要额外的，尤其是有创性检查，不但增加医疗成本，还可导致有创检查相关的并发症。目前，有关无诱因VTE患者潜在恶性肿瘤的筛查策略还缺乏统一的认识。因此，本文就无诱因VTE患者潜在恶性肿瘤的流行病学、危险因素及目前筛查策略的循证医学研究进行综述。1.静脉血栓栓塞症患者发生潜在恶性肿瘤的流行病学：VTE患者潜在肿瘤的风险明显高于非VTE患者。早在1868年，TroUSSeaU就观察到血栓现象与恶性W瘤之间的关系8oSorensen等9报道了19771992年丹麦15348例DVT和11305例PE患者的随访结果，发

5、现2组患者肿瘤风险均显著增加，DVT患者肿瘤的标准化发病率（standardizedincidenceratios5IR为1.3（95%CI:1.21-1.33）PE组为1.3（95%CI:1.22-1.41）,而且仅在随访的前6个月内风险显著升高。英国一项纳入近6万例VTE患者的全国性队列研究显示，VTE诊断后16个月内肿瘤发生风险很高(SIR4.2;95%CI:3.94.5),之后逐渐下降，2年后与一般人群相近10o另一项大型国际VTE注册登记研究RIETE研究中，5863例基线无肿瘤的VTE患者中，8%的患者在24个月的随访中发现潜在肿瘤111VTE患者的潜在肿瘤风险与是否存在诱发因素有

6、关。研究报道，无诱因VTE患者潜在肿瘤的发病率为7.6%,而有明确诱因患者仅为1.9%12o2008年的一项纳入36项研究9516例患者的荟萃分析显示,无诱因VTE患者诊断后12个月内潜在肿瘤的发病率为10.0%95%CI86%11.3%)6o新近一项纳入了20102016年10项前瞻性研究2300多例无诱因VTE患者的荟萃分析显示,5.2%的无诱因VTE患者发现潜在肿瘤131潜在肿瘤发病率降低的原因一方面可能与早期的研究质量较低有关，另一方面可能与近年来CT的广泛使用，可早期诊断出更多的肿瘤患者有关。我国VTE并不少见，高玉花等14报道的单中心数据，287例无诱因VTE患者，有15.3%的患

7、者在1年的随访中发现恶性W瘤。而我国台湾地区2016年的一项纳入27751例患者的队列研究显示，无诱因VTE患者的肿瘤风险显著高于一般人群(HR2.26,95%CI:2.16-2.37)z在VTE发病半年之内尤其明显15O复发性VTE患者的肿瘤风险显著升高。多数研究关注首发无诱因VTE患者肿瘤的发病率，有关复发性VTE肿瘤风险的研究较少见。与首发无诱因VTE患者相比复发性VTE患者潜在肿瘤的风险显著升高OR4.395%Q:1.2-15.3)12o一项纳入197例2年内复发的无诱因VTE患者的前瞻性队列研究表明，在第2次VTE发病后1年内,恶曲中瘤的累积发病率为9.19%（95%CI:5.81-

8、14.37）,其中抗凝治疗过程中VTE复发的患者1年肿瘤累积发病率为35.88%（95%CI:19.7559.25）16o肿瘤的特征对筛查策略有重要影响。新近的Garfie1d-Vte注册登记研究表明，10684例VTE患者中1075例（10.1%）患活动性肿瘤,常见肿瘤类型按发病率依次是肺癌（14.5%）、结直肠癌（11.0%）、乳腺癌（10.6%妇科肿瘤（10.3%）和淋巴瘤（9.6%）17o在无诱因VTE患者中，肿瘤的类型分布与前述相似，根据RIETE注册登记研究，在诊断无诱因VTE30d后发现肿瘤的444例患者中,肿瘤类型依次为肺癌（16%结直肠癌（15%）、前列腺癌（10%）、血液肿

9、瘤（7%X膀胱癌（6%）、胃癌（5%1乳腺癌（5%）和胰腺癌（5%）13o无诱因VTE患者确诊后1年之内发现的恶性肿瘤多位于腹盆腔（68.9%）,其次为胸部（25.2%）,其他部位占5.9%；其中实体肿瘤分期为In期和IV期（美国癌症联合委员会分期）的分别占11%和48%18o由于肿瘤诊断时常处于晚期，如能通过筛查提高早期诊断率，可能降低肿瘤相关的病死率。但肿瘤类型分布广泛，提高了筛查的难度，也限制了单项检查的筛查效果。2.潜在恶性肿瘤筛查的循证医学依据：基于无诱因VTE患者发生潜在恶性肿瘤的巨大风险，确诊VTE后进行肿瘤筛查以早期诊断和早期治疗，并降低肿瘤相关发病率和病死率。多项随机对照研究

10、比较了不同的筛查策略的优劣。早期一项意大利的随机对照研究19,比较了广泛筛查与有限筛查两种策略。广泛筛查包括腹盆腔超声和CT,胃镜或上消化道钢剂造影、结肠镜、便潜血、痰细胞学检查、3种肿瘤标志物（癌胚抗原、甲胎蛋白、癌抗原CA125）检测，而对照组未被告知本研究，不鼓励患者及研究者进行肿瘤筛查。所有筛查在VTE诊断后1个月内完成。该研究在入组201例无诱因VTE患者后因参与中心不足提前终止,尽管如此,该研究结果表明：广泛筛查组13%的患者基线筛查发现恶性肿瘤，在2年随访期间仅1%的患者发现肿瘤；而有限筛查组有10%的患者随访期间发现肿瘤（RR9.7,95%Q:1.336.8%此外，广泛筛查组诊

11、断的肿瘤多处于早期，肿瘤相关病死率（2%）也低于有限筛查组（3.9%）,但差异无统计学意义。一项加拿大的多中心、开放标签、随机临床试验SOME研究20,评估了腹、盆腔CT在无诱因VTE患者中筛查潜在肿瘤的有效性。对照组采用有限筛查策略包括病史、体格检查、基本实验室检查、胸部X线检查、性别特异性筛查乳房检查和（或）乳房X光检查（50岁以上女性宫颈黏液涂片和盆腔检查（有性生活的女性X前列腺检查和（或）前列腺特异性抗原（40岁以上男性）;广泛筛查组在有限筛查的基础上增加了腹、盆腔增强CTo所有筛查在随机分组后6周内完成。主要终点是初始筛查阴性的患者随访期间肿瘤发病率。纳入分析的854例首发无诱因VT

12、E患者在为期1年的随访期内，广泛筛查组有19/423例（4.5%,95%CI:2.9%6.9%）确诊恶性W瘤，而有限筛查组有14/431例患者（3.2%,95%。：1.9%5.4%广泛筛查组和有限筛查组漏诊的肿瘤分别为5例和4例（P=1.0）,两组患者肿瘤诊断时间（4.0个月vs4.2个月zP=0.88）和肿瘤相关病死率（1.4%vs0.9%,P=0.75）均差异无统计学意义。因此,增加腹部和骨盆CT对于首发无诱因VTE患者筛查潜在肿瘤的益处并不显著；同时还增加了放射性暴露约31mSv,相当于442张胸部X线片。另一项随机对照研究21比较了胸腹盆CT相比个体化筛查的优劣。该研究纳入了195例连

13、续的无诱因VTE患者胸腹盆CT组进行胸部、腹部、盆腔CT和便潜血检查，对照组根据医生判断和患者偏好进行个体化的筛查（可以不行进一步筛查，但不能仅行CT检查主要研究终点为VTE诊断1个月内肿瘤的检出率。结果显示,CT组肿瘤检出率为10.2%,而个体化筛查组为8.2%,两组无统计学意义（P=0.81）;在2年的随访期内，两组各发现2例肿瘤；CT组全因病死率和肿瘤相关病死率均低于对照组（7.1%和2.0%vs11.3%和4.1%）,但无统计学意义。因此,与个体化的筛查策略相比,胸腹盆腔CT的策略在无诱因VTE患者的潜在肿瘤的筛查方面并无明显优势。一项法国的随机、开放标签试验（MVTEP）22评估了包

14、含正电子发射计算机体层显像仪（positronemissiontomographyandcomutedtomogr叩hy,PET/CT）的筛查策略。有限筛查策略包括病史、体格检查、实验室检查、胸部X线检查、年龄及性别特异性检查（50岁以上男性的前列腺特异性抗原，50岁以上女性的乳房X线检查和所有女性的宫颈黏液涂片），PET/CT组则在此基础上增加PET/CT,主要终点为筛查发现肿瘤的比例。共纳入399例无诱因VTE患者，PET/CT组和有限筛查组初始肿瘤诊断率分别为5.6%和2.0%（P=0.07）;在2年的随访期内，PET/CT筛查阴性患者潜在肿瘤发生率为05%,显著低于有限筛查组的4.7%

15、（绝对风险差异4.1%,95%CI:0.8%8.4%,P=0.01虽然该研究主要终点为阴性，但PET/CT组随访期间肿瘤发生率显著降低。同时，MVTEP研究还表明23:由于PET/CT假阳性，PET/CT组比有限筛查组需要更多的侵入性检测（P=0.03纳入10项前瞻性研究2316例无诱因VTE患者数据的荟萃分析结果显示13广泛筛查组发现肿瘤的概率显著增力ROR2.0,95%CI:1.2-3.4）,而且肿瘤分期较有限筛查组更多地处于早期（47%vs30%,P=0.30但对其中1830例患者的荟萃分析表明，广泛筛查并未改善患者的生存情况：中位随访时间3年，广泛筛查组56例肿瘤患者的病死率为48%,

16、有限筛查组为55%（HR0.83,95%CI:0.48-1.50）24o最近有研究也认为，目前的证据不足以得出在无诱因VTE患者中广泛筛查潜在肿瘤可降低肿瘤相关发病率或病死率的结论，还需进行高质量的大规模随机对照试验253.无诱因静脉血栓栓塞症患者发生潜在恶性肿瘤的危险因素：基于目前的流行病学资料和循证医学证据,在所有无诱因VTE患者中进行广泛的肿瘤筛查可能并不经济和有效，因此，了解VTE患者发生肿瘤的危险因素，识别更高危的患者，可能有助于提高筛查的效率，改善疾病的预后。年龄是无诱因VTE患者发生肿瘤公认的危险因素。不同年龄肿瘤的风险差异较大，年龄50岁患者肿瘤的发病率约为1%,而年龄50岁的患者高达7%（OR7.1z95%CI:3.1-16.0）13o除年龄外，MVTEP研究也表明，男性、血小板和（或）白细胞计数增多的患者潜在肿瘤的发生