2023早期子宫内膜癌术后辅助治疗的研究进展全文.docx

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1、2023早期子宫内膜癌术后辅助治疗的研究进展(全文)早期子宫内膜癌患者以手术治疗为主，多数预后较好，但有15%20%的患者预后不良，需要术后辅助治疗。随着子宫内膜癌分子分型的发展，分子学和临床病理学的结合有助于更加精准地指导预后风险评估与术后辅助治疗，具有良好的应用性。但现阶段的研究尚不够透彻，仍存在许多问题有待解决。本文从早期子宫内膜癌的预后风险因素、术后辅助治疗策略的选择以及研究前景3个方面进行综述，对早期子宫内膜癌术后辅助治疗的相关临床研究进行总结分析，并于各部分融入分子分型的最新进展，以期为临床医师在精准诊断和个体化治疗方面提供新的思路，优化早期子宫内膜癌的辅助治疗策略，改善患者的生存

2、结局。近年来,子宫内膜癌(endometria1cancer,EC)的发病率呈上升趋势，多数患者在病变早期(I期)即表现出相应的临床症状，易早期诊断和治疗，预后相对较好,但仍存在15%20%的患者预后不良，需要术后辅助治疗。目前，对于早期EC术后辅助治疗的选择仍有争议，存在大量的治疗不足或过度治疗。2013年，癌症基因组图谱(thecancergenomeat1as,TCGA)项目对EC进行了分子分型。与组织病理学相比，分子分型提升了EC诊断的准确率，在预测预后、指导治疗及遗传筛查等方面具有重要意义。本文就早期EC的预后风险因素、术后辅助治疗的选择及研究前景作一综述。一、早期EC的预后风险因素

3、早期EC术后辅助治疗的选择，主要基于对疾病复发的风险因素包括年龄、手术病理分期、病理分级、淋巴脉管间隙浸润(IymPhoVaSeU1arSPaCeinvasion,1VSI)、肌层浸润深度(myometria1invasion,MI)的评估。2023年，欧洲妇科肿瘤学会(ESGO)-欧洲放射肿瘤学会(ESTRO)-欧洲病理学会(ESP)对EC患者管理指南进行了更新，首次整合了分子标志物以评估预后风险等级。2023年，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)E依据ESGO-ESTRO-ESP指南修订了风险分层的内容。风险分层的变化仅发生在早期子宫内膜样癌(endometrioidendometria1car

4、cinoma,EEC)患者，即分子分型主要改变这部分患者的风险等级，从而影响术后辅助治疗的选择。不同研究或指南中关于EC患者预后的风险因素分型及其定义见表1I不同研究成指南中美卜第迫并颈后的风险因拿分赞及JI定义类别中危禁中庙危野育危察CoG991*兆4EKdz不无叽(211年)加浸*E*：KCGAO岁U仅存在I个风龄IM(I)U网：“；泰，或5X*，)零I1存在1伊风泰,或，50岁11住2个双片因(2)I-明HEECQw.或AO号无IgqIr营或代何年龄”存在3个以IMRTOMWEHCsG1S(2000年)MKI/2：“：;5件M2.成G无论Y1KKC;G,*G.ftM12.KHh(1MI1

5、2(GkftMI12itnMI(2).Kh:EC(3)I-IM*EECKSMO5床来战InIPJMMRd指南1WHKCs(2O22；(/无或NttI.IMPOIJ超突少祭；U蹲K)1E0突登2(DUMMMRAXSMPS(I)I阴MMRd或NN1PMEEG(np53*ttftMW*Ms*JY丸或3好|、7%橙1、乂；任何监理分奴和M1仆何分期M对型卡(2)1aR1KH：f(A555!(2)IbMMMKmINSVPQMP5!EEC：WJ7(.：；：总175MMK-U(IMM;无残闷瞬处；(4) 期.MRd或、SMPY城ZMPFEECM；,Y,任何帆秀先牝分分EfXtC1Mt1VSI陵：口用PnU2

6、标+：鼠：包新(在内“浆泡,透明撇电会、入分化福、鹿肉讹介；除：我示/巾内快；GOG我年艮肿学册；PORTEC农便r宫内横福本行放疗:0I。&示欢制肿卷内科学会:EIK央东夕行内Ie将愈：M1K小版属於网洋度：MM去小W1赳修女*好HNSMP段小世跨煤分子改叫1VSI我示祥史|管m旧浸；M二、早期EC的术后辅助放疗和化疗早期EC术后辅助治疗的常见方式包括盆腔外照射放疗(externa1beamradiotherapy,EBRT)、阴道近距离放疗(Vagina1brachytherapy,VBT)、化疗和联合放化疗。低危型EC患者的复发风险低口,5),术后无须辅助治疗。对于中危型EC患者，因VB

7、T在局部复发率（阴道或盆腔复发）、无病生存率和总生存率方面与盆腔EBRT相似，而毒副反应更低，建议行VBT以减少复发（VBT的应用仅限于已行分期手术的患者）。不同研究中关于早期中危型、中高危型EC患者的术后辅助放疗及预后见表2。表2不同研究中关于早期中危型、中高危型EC患开的术后辅助放疗及预后类别纳入时间纳入标准.分组及例数手术方式同郃发发率总生存率GOG99研究419871995年【b、Ic、II期EECEBKT31190例.NATff1202例TAH-BSO+1NDEBRTff135tAATff112%(P=O.007)EBRT蒯92%、NAT组86%(PO.O5)PORTCGi研究199

8、01997年IbftEC,C,-C,;IC期EC.G1-G,:UCCC,USC比小字IaEBHT组354例.NATffI360例TAH-BSOEBKTS!4%ATfI1I4%(70.05PoKTEC2研究20022006年60岁II.WjEEC.G,;1WI.12)EBRT组214例.VBT*H2I3MTAH-BSOEBKTff12.1%,VBTf115.1(O.O5)EBKT179.6%.VKrni84.8%(ftX).05)注:均采用W际心产科联暨（HGo）1988年的分期标准；EC衣小/宫内膜密;Goe表示美国9科肿税学组;PoHTEe&示富内膜猊术后放疗;EEC去示千客内腴样悠；UeC

9、C去示子宫内膜透明细眼粗；USC衣示子宫内IK浆液性翘；M1衣小肌以浸泡深度；EBHT我示外照射放疗：、AT我示无懒外治疗八HT我示阴道近距出放;T1BS（）表示子宫全切除+双健）辎卵管和卵臬切除术;1NDzi示淋巴结切除术对于中高危型EC患者，依据前期研究结果，VBT应作为其首选OJ；若为期或伴弥漫1VS1G3的患者，可个体化考虑行盆腔EBRT或增加化疗对于高危型EC患者，推荐同时行盆腔EBRT和化疗。不同研究中关于早期中高危型、高危型EC患者的术后辅助化疗及预后见表3o表3不同研究中关尸J期中高危型,高危国EC患者的术后辅助化疔及面后注:均采刖国际如产科联3（门（“）2009，的分期林址；

10、卜：（；去示户内内膜麻；（小口：（：衣示P宫内膜密术后放疗;（；OGA东美国IH科肿蜘学组；EEe衣示于片内敏样麴;1VS1会小淋巴般管间隙浸润：MI衣加肌从葭润深度；ICCC&加尸宫内胶透明细胞密；1JSC衣示子宫内松浆液性MEBRT表乐外黑时放疔:CP表示顺KhTC表示紫杉静+1；钠;BT表示阴道近距离放疗:TAHBSO表示子宫全切除+双蜴输卵管和卵里切除术;1、D&水淋巴结切除术综上，早期EC术后辅助治疗以放疗为主，化疗为辅。虽然放疗可降低高危型EC的局部复发率，但对于降低远处转移率及提高总生存率无明显作用，且放疗引起的并发症多为不可逆性。相比而言，辅助化疗的并发症多为暂时性，对患者后续

11、的生命质量影响较小。因此，化疗在EC中的地位越来越受到重视。刘梦然和温宏武对434例早期EC患者术后辅助化疗与预后的关系进行回顾性分析，结果提示，辅助化疗可显著改善早期高危型EC的生存，减少高危因素对预后的不良影响。近期完成的ENG0T-EN2-DGCG研究临床试验注册号（NCT）01244789将早期中危型或高危型EC患者随机分为辅助化疗组或观查组（两组均允许VBT,不允许盆腔EBRT）,比较两组患者的复发及预后情况。期待该研究结果能够明确是否可以通过单纯化疗提高此类患者的生存率。既往对于EC术后辅助治疗的选择多基于患者疾病复发的风险，通过临床病理因素进行评估。临床实践中发现，约20%子宫内

12、膜浆液性癌（USC）的生物学行为与工型EC类似，侵袭力并不强；多见于USC的p53突变也可见于10%的EEC患者中因此，Bokhman二分型I对复发风险的分层不够精确，对于指导后续辅助治疗的选择具有一定的局限性。2013年，TCGA项目I首次通过对全外显子区域进行二代测序并将EC分为4型：PO1E超突变型、高度微卫星不稳定性:highmicrosate11iteinstabi1ity,MSI-H）型、低拷贝型和高拷贝型。对于GsEEC,约25%为PO1E超突变型，若单纯依靠组织病理学判断，势必引起过度诊断。从G3中鉴别出具有PO1E超突变型的预后较好的患者，可避免临床过度治疗。对于高拷贝型，尽

13、管其形态学为EEC,临床也需要更积极地处理。1ebn-Casti11。等1报道了具有Po1E基因致病性突变且同时具有错配修复缺陷（MMR-d威p53突变的肿瘤，这些肿瘤在形态学、分子学特征和生物学行为方面与PO1E超突变型一致建议将同时具有MMR-d和p53突变的Ee归类为MMR-d型EC,同时具有PO1E超突变和p53突变的EC归类为PO1E超突变型EC18。TCGA分子分型检测的测序成本高、耗时长，不利于临床推广。随后,多个研究团队提出了改良的分子分型方法，常见的有针对EC的前瞻性分子分类工具(proactivemo1ecu1arriskc1assifierforEC,ProMisE)分子

14、分型皿1以及根据p53蛋白免疫组化检测、微卫星不稳定性(microsate11iteinstabi1ity,MS1)检测结果以及通过Sanger测序得到的PO1E基因核酸外切酶热点突变开发出的TransPORTEC分子分型I201两种分子分型方法的核心分子特征相似，在对PO1E基因突变和错配修复(MMR)蛋白检测的顺序上有所差异。PO1E基因突变后基因组处于超突变状态，MMR或p53基因突变可能为肿瘤进展过程中的继发事件而非驱动因素117。ProMisE分子分型检测的第1步是行MMR蛋白检测，易将伴MMR蛋白缺失的PO1E超突变型误判为MMR-d型，从而对这些患者进行了过度治疗，因此，建议将PO1E基因检测作为分子分型的第1步。上述改良的分子分型方法具有与TCGA分子分型同样的预后价值，可复制TGCA观察到的生存差异，在目前的临床研究中应用较为广泛。子宫内膜癌术后放疗(postoperativeradiationtherapyinendometria1carcinoma,PORTEC)-3研究21证实，p53突变型EC患者的预后最差，增加术后辅助化疗获益明显。严小帅等122也通过回顾性分析发现，p53突变型是I期EC患者术后选择联合放化疗的相关因素(P0.001)。因此，p53突