FDA指南 人体放射性标记质量平衡试验的临床药理学考量Clinical Pharmacology Considerations for Human Radiolabeled Mass Balance Stud.docx

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1、人体放射性标记物质平衡研究临床药理学考量工业界指导原则指导原则草案本指导原则正在征集意见中有关本指导原则草案文件的意见和建议应在联邦公报公布本指导原则草案的90天内提交。电子版意见在https:/WWW.regu1ations.gov提交。书面意见提交至食品药品监督管理局的卷宗管理处（HFA-305）,地址：5630Fishers1ane,Rm.1061,Rockvi11e,邮编：20852。所有意见都应使用在联邦公报上发布的可用性通知中列出的案卷编号进行标识。有关本指导原则草案的问题，请通过CDER_OCP_GPTfda.hhs.gov联系临床药理指导原则和政策办公室。美国卫生与公共服务部（

2、USDHHS）食品药品监督管理局（FDA）药物评价和研究中心（CEDR）2023年5月临床药理学人体放射性标记物质平衡研究临床药理学考量工业界指导原则其他副本可从以下地址获得:OfficeofCommunications,DivisionofDrugInformationCenterforDrugEva1uationandResearchFoodandDrugAdministration10001NewHampshireAve.,HU1anda1eB1dg.,4thF1oorSi1verSpring,MD20993-0002电话：855-5433784或3017963400；传真：301-43

3、1-6353邮箱：druginfofda.hhs.govh11ps:/WWW.fda.govd4gsgidance-comp1iance-regda1ory-infi）ci7aiiongi4idances-dri4gs美国卫生与公共服务部（USDHHS）食品药品监督管理局（FDA）药物评价和研究中心（CEDR）2023年5月临床药理学人体放射性标记物质平衡研究临床药理学考量工业界指导原则I本指导原则草案定稿后，将代表美国食品药品监督管理局（FDA或机构）目前对该主题的思考。它不为任何人确立任何权力，对FDA或公众也不具有约束力。您可以使用满足适用法规和规定的替代方法。要讨论替代方法，请联系标题

4、页上列出的负责本指导原则的FDA工作人员。1简介本指导原则描述了FDA对受试药物开展人体放射性标记物质平衡研究的临床药理学方面的建议，包括：（1）决定是否和何时开展试验；（2）试验设计；（3）试验报告。2本指导原则不涉及动物物质平衡实验、代谢产物安全性评价和放射性剂量选择的建议。除非被纳入合同，本文件内容不具有任何法律效力和公众约束力。本文件仅旨在向公众澄清符合法律规定的现有要求。除非引用了具体的法规或法定要求包括本指导原则在内的FDA指导文件应仅被视为建议。在机构指导原则中使用”应该，一词意味着建议或推荐，而不是必须。I1背景人体放射性标记（通常为btC或3H）物质平衡研究是获得药物在人体内

5、吸收、分布、代谢和排泄（ADME）的定量及全面信息最直接（原文：thesing1emostdirectmehtod）的方法。物质平衡研究可提供以下信息： 确定受试药物总体的代谢及排泄途径 鉴定循环代谢物 确定代谢物相对于母体药物或药物相关物质总暴露量的丰度。物质平衡研究的结果有助于： 提供哪些代谢物应进行结构表征以及哪些代谢物应开展非临床安全性评估或药物-药物相互作用（Drug-druginteraction,DDI）评估的信息。3,4 评估是否开展受试药物在肾功能或肝功能损伤患者的研究以及某些DDI研究。 结合受试药物在其他研究中的胃肠道中稳定性的数据，评估受试药物的绝对生物利用度（参见第V

6、.F节：在物质平衡研究中测定口服药物的绝对生物利用度）和吸收程度。m.人体放射性标记物质平衡研究的建议在-般情况下，应该对所有新的分子实体开展物质平衡研究，因为从物质平衡研究中获得的信息有助于为后续的药物开发提供信息。,如果不开展人体放射性标记的物质平衡研究，申办方应提供充分的理由。除非临床另有考虑，建议在某些情况下可不开展物质平衡研究，例如： 可以从文献或FDA批准的产品说明书中获得物质平衡研究结果的药物。 基于基础药理学和非临床ADME信息，其代谢和消除途径是已知的药物,如单克隆抗体、内源性物质及类似物（例如：多肽、激素、寡核昔酸治疗药物）。 在尿液中回收率大于或等于90%,且尿液回收的物

7、质大部分以未被代谢的母体药物存在（代谢很少）。 没有或很少有系统暴露量的药物。当无法开展人体放射性标记的物质平衡研究时（例如：由于放射性标记物可能在重要器官中蓄积而引起安全问题），申办方应使用替代方法，如动物物质平衡研究、使用定性技术的代谢物谱分析、临床I期试验中的尿液收集，或体外评估方法来表征受试药物的ADME特征。当使用替代方法时，申办方应咨询相应的FDA评审部门。IV.物质平衡研究的时间安排物质平衡研究应该在药物开发的早期进行，最晚在启动任何后期临床试验之前进行。这一时间安排允许将物质平衡研究的信息纳入总体开发计划，信息包括： 提供代谢和排泄途径的信息。这些信息与其他体外和体内数据一起，

8、可以为涉及代谢和排泄途径的DDI研究的建议和设计提供帮助。有关DDI研究的更多信息，请参考FDA关于药物相互作用研究的指导原则。6 确定应进行非临床安全性评价的代谢物。7 指导开展肾功能和/或肝功能损伤患者研究的决策。关于器官损伤患者研究的更多信息，请参考FDA关于肾脏和肝脏损伤的指导原则。8 避免在支持产品批准的安全性和有效性临床试验中非必要地排除肾脏和/或肝脏功能不全的患者。V.物质平衡研究设计的考量A.试验设计物质平衡研究一般采用非随机、开放设计。B.试验受试者 一般来说，物质平衡研究可以在健康成年受试者中进行。如果因安全问题排除健康受试者入组，则可以在受益患者群体中开展物质平衡研究。

9、一般来说，物质平衡研究应包括至少6名完成了临床方案描述的研究流程的可评估受试者。在确定入组受试者人数时，应考虑预期的或已知的药物代谢动力学变异以及相关药物代谢酶或转运蛋白的基因多态性。C.放射性给药剂量和放射性标记位点 放射性吸收剂量应基于动物研究数据进行剂量估算。还应该酌情考虑其他与人体安全有关的组织（如国际辐射防护委员会（ICRP）、放射防护咨询委员会（ACRP）的指导原则。 如果给予的放射性剂量很低（低于IOOOnCi）z则基于动物数据进行的剂量估算可不做要求9o 放射性同位素的标记位点应该是化学性质和代谢性质稳定的，这样放射性核素在代谢过程中不会丢失，母体药物和代谢物都可以被检测和定量

10、。如果需要，可以使用两个分开的标记位点。D.受试药物剂量 在物质平衡研究中使用的非放射性标记受试药物的剂量应该是最终的预期剂量，或至少在预期的治疗剂量范围内（考虑到该药物在研究人群中的安全性）。如果在开展物质平衡研究时治疗剂量范围尚未确定，则应使用药代动力学线性范围内的剂量。一般来说，单次给药的物质平衡研究是足够的。在某些情况下，可以考虑开展多次给药研究；例如：如果受试药物和/或活性代谢物表现出时间依赖性的药代动力学特征，或者该试验在患者中开展且单次给药试验不合适时。在这些情况下，受试者使用非放射性标记药物达到稳态后，开展单次放射性标记药物给药。由于该方法只评估放射性标记药物的清除途径，在稳态

11、下对非放射性标记部分进行生物分析有助于解释结果（生物分析见J节）。E. 受试药物的给药途径和制剂 物质平衡试验的给药途径应包括最终计划的给药途径，除非出于实际考虑很难实现（如吸入产品）。 物质平衡试验中使用的制剂包含放射性标记和非放射性标记的药物，这种量身定做（原文：fit-for-purpose）的制剂与最终计划的制剂不同。 尽管制剂的差异可能会导致ADME参数（如吸收）的一些变化，但研究中使用的制剂仍能提供足够的信息来实现物质平衡研究的目标。F. 在物质平衡研究中确定口服受试药物的绝对生物利用度受试药物的绝对生物利用度信息可以帮助解释物质平衡数据，并从整体理解药物的消除途径。当仅开发口服剂

12、型时，绝对生物利用度研究可以与物质平衡研究相结合，放在一个临床方案中，分两部分进行。例如：A部分可以是口服受试药物的人体放射性标记物质平衡研究。B部分可以通过口服非放射性标记剂量（剂量见D部分）且静脉注射微剂量的放射性标记药物（如果现有的口服毒性研究提供足够的暴露范围，则无需进行静脉毒理学实验）来测定受试药物的绝对生物利用度,0o研究的A部分和B部分之间应间隔足够的清洗期。对于长消除半衰期的药物，平行研究设计可能更实用。G. 回收率理想情况下，尿液和粪便的放射性物质总回收率应至少为90%。当回收率低于90%时，应提供充分的理由。H. 样品收集和处理 应收集血浆、尿液、粪便和其它基质（如适用）,

13、用于总放射性的定量分析和代谢物谱分析。 理想情况下，样本收集应持续到：（1）尿液和粪便中的累积排泄的放射性物质超过给药剂量的90%；（2）以24h为周期间隔的连续两个样本收集日,尿液和粪便中排泄的放射性物质都低于给药剂量的1%。 对于长半衰期的药物（母体药物或代谢物），当延长受试者在临床中心的住院时间来实现超过90%的回收率不可行时，应考虑调整样品采集策略以获得最终回收率的估计值。 血浆、尿液和粪便样本应在样本采集后和分析前妥善保存和处理。应评估受试药物在相应基质中的稳定性，以避免因降解产物的干扰而导致对代谢物分析结果的错误解读。 对于血浆、尿液和粪便中的定量谱分析（原文：quantitati

14、veprofi1ing）z每个受试者的样本应单独分析，而不是将所有受试者的样本混合。 通常，对每个受试者感兴趣的生物基质（血浆、尿液或粪便）的样本先混合，再开展单独受试者的代谢物鉴定。在某些情况下（例如代谢物浓度低），混合所有受试者的样本有助于代谢物鉴定。 如果有科学依据，申办方应采集给药前的血样用于前瞻性/回顾性药物遗传学分析。I. 母体药物和代谢物 除母体药物外，还应在血浆、尿液和粪便样本中进行代谢物谱分析。 血浆代谢物与母体药物暴露量的比值可以提供有关是否应考虑以及考虑哪些代谢物需进一步开展药物-药物相互作用评价的信息”O 血浆代谢物与药物总相关物质暴露量的比值可以提供关于是否以及哪些代

15、谢物应考虑进一步开展非临床安全性评价的信息。一般而言，如果一种代谢物占血浆中药物总相关物质暴露量的10%以上，则应对该代谢物进行结构表征。,2 理想情况下，应鉴定排泄物中80%以上的放射性物质。在鉴定的放射性物质低于80%的情况下,应提供充分的理由。J. 生物分析 生物分析技术和任何相关方法验证的选择取决于物质平衡研究的目标。通常，放射性标记和非放射性标记的分析技术都需要使用。 对于放射性的生物分析，应使用放射性计数技术在所有适用的生物基质中进行放射性的检测和定量（例如：液体闪烁计数（1SC）、加速器质谱（AMS）、高效液相色谱（HP1C）串联放射性检测器） 对于非放射性标记部分的生物分析，应在所有适用的生物基质中使用灵敏度高的分析技术，如液相色谱-串联质谱法（1C-MSZMS）对母体药物和代谢物进行定量。应将经过验证的生物分析方法用于采集的基质。,3VI.人体放射性物质平衡研究结果报告物质平衡临床研究报告应包括以下内容:O血浆和全血总放射性浓度-时间曲线。O非放射性标记部分的血浆浓度-时间曲线，包括母体药物和代谢物（如适用）（参见VJ生物分析部分）。O总放射性、血浆中母体药物及代谢物（如适用）的药代动力学参数的描述性统计（例如：浓度时间曲线下面积（AUC）、最大浓度（Cm