稳定性研究实验设计的相关讲解.docx

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1、稳定性研究实验设计的相关讲解概述稳定性研究实验设计应根据不同的研究目的，结合原料药的理化性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。接下来我们就分块进行具体板块的讲解。样品的批次和规模通常影响因素试验可采用一批小试规模样品进行。加速试验和长期试验应采用3批中试以上规模样品进行，如片剂、胶囊剂，每批放大试验规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少应为10000粒。大体积包装的制剂如静脉输液，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。包装及放置条件1、包装材料包装材料的类别目前常用的药包材按材质可分为:金属、橡胶、玻璃、塑料等。金属 金属包装材料对光照、空气及水分的阻隔性能均较好，对药

2、物有良好的保护作用，尤其适用于化学稳定性差的药物。为了保证制剂的稳定性，要求镀层金属不与药物发生化学反应，并牢固覆盖，不得有微孔、裂隙等。橡胶 橡胶具有良好的弹性、遮光性和密封性等优点，广泛用于制瓶塞、垫圈、滴头等。常用的橡胶类药包材有注射液用氯化丁基橡胶塞，药用合成聚异戊二烯垫片、口服液体药用硅橡胶垫片等。目前药品包装上使用较多的是氯丁基橡胶。玻璃 玻璃容器具有理化性质稳定，不易与化学药物发生反应，透气、透湿性小等优点，是化学性能最稳定的材料之一。广泛用于注射剂、外用制剂、口服溶液剂等剂型的包装。中国药典规定，按化学成分和性能分类，药用玻璃可分为高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硅玻璃和钠钙玻璃。其

3、在121的颗粒耐水性和内表面耐水性见下表。表7-1不同材质药用玻璃21t廉粒耐水性和内表面耐水性比较衰二j能高砚硅玻璃中破硅玻璃低0（畦玻璃钠钙玻璃I、乂。二，勿二纥）I，注箜J，孥内表面耐水性HC1级 HC】级HC1级或HCB级 HC2级或HC3级；药品生产企业应根据药物的物理、化学性质及相容性试验研究结果选择适合的药用玻璃容器。对生物制品、偏酸偏碱及对pH值敏感的注射剂，应选择1210c颗粒法耐水性为1级及内表面耐水性为HC1级的药用玻璃容器（或其他适宜的包装材料。药用玻璃容器应清洁透明，以利于检查药液的可见异物、杂质及变质情况，一般药物应选用无色玻璃，但对于光敏感的制剂，可选用棕色透明玻

4、璃包装，其对于波长290450nm的光线,具有良好的遮光性能，并且随着玻璃厚度的增加，透光率降低，但应注意棕色玻璃中所含的氧化铁容易脱落进入制剂，会对氧化反应起催化作用。药用玻璃应具有较好的热稳定性，保证高温灭菌或冷冻干燥中不破裂；应有一定的化学稳定性，不与药品发生影响药品质量的物质交换，如不发生玻璃脱片、不引起药液的pH值变化等。玻璃容器与药物的相容性研究应主要关注玻璃成分中金属离子向药液中的迁移。要求有害物质的浸出量不得超过安全值，各种离子的浸出量不得影响药品的质量，如含碱金属离子的浸出量应不导致药液的pH值变化。且药物原料及配方中的缓冲液、有机酸盐、络合剂乙二胺四乙酸二钠等也会对玻璃容器

5、内表面的耐受性产生不良影响，因此在相容性研究中应综合进行考察。塑料具有良好的柔韧性、弹性和抗撕裂性,抗冲击能力强，不易破碎,质轻易携带，在输液过程中不需补充空气而避免空气污染药液等优点。广泛用于片剂、胶囊剂、注射剂、滴眼剂等剂型的包装,，是现代医用包装中主要的材料。常用品种包括聚乙烯（PE）,聚丙作烯（PP）,聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）等。其包装上的应用主要有药用低密度聚乙烯滴眼化剂瓶口服固体药用高密度聚乙烯瓶、聚丙烯输液瓶等。其对制剂的稳定性影响主要有三个方面：穿透性。外界的空气、水分、氧等可以透过塑遮料进人包装内部，内部的气体，水分、溶液等也可以进人塑料中，故塑料包装易引起药物的氧；较

6、化，挥发油的逸散，吸潮，乳剂的脱水甚至破裂变质等物理和化学变化。泄漏性。塑料中加有各种附加剂，包装后附加剂分子会泄漏或移入被包装制剂中造成污染,，影响药物质量，故塑料材料不宜用于需要长期保存的药物，特别是化学性质不稳定的药物。 吸附性。塑料包装容器有吸附药物的作用，可引起主药含量的降低、防腐力的降低等,致使药品稳定性发生变化。2、药包材与药物的相容性药包材与药物的相容性研究是选择药包材的基础，药物制剂在选择药包材时必须进行药包材与药物的相容性研究，其研究结果直接关系到中药新药的稳定性。药包材与药物的相容性试验应考虑剂型的风险水平和药物与药包材相互作用的可能性（见下表）。一般应包括以下几部分内容

7、：药包材对药物质量影响的研究，包括药包材（如黏合物、添加剂、小分子化合物,以及加工和使用过程中产生的分解物等）的提取、迁移研究及提取、迁移研究结果的毒理学评估,药物与药包材之间发生反应的可能性，药物活性成分或功能性辅料被药包材吸附或吸收的情况和内容物的溢出，以及外来物的渗透等；药物对药包材影响的研究，考察经包装药物后药包材完整性、功能性及质量的变化情况,如玻璃容器的脱片、胶塞变形等；包装制剂后药物的质量变化（药物稳定性），包括加速试验和长期试验药品质量的变化情况。不同药包材制剂与药包材发生相互作用的可能性的风险程度二T(1)吸入气雾剂及喷算剂(2)注射液、冲洗剂(1 )注射用无菌粉末(2)吸入

8、粉雾剂(3)植入剂(1)眼用液体制剂(2)鼻吸入气雾剂及喷雾剂(3)软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂及贴膏剂、膜剂(1)外用液体制剂散剂、颗粒剂、丸剂口服片剂、胶费(2)外用及舌下给药用气雾剂(3)栓剂(4)口服液体制剂3、中药稳定性研究中对包装材料的要求加速试验和长期试验所用包装材料和封装条件应与拟上市包装一致。包装材料的确定：一般先根据影响因素试验结果，初步确定包装材料或容器，再结合稳定性研究结果，选择贮存期相对较长，且药品质量与包装材料均不受影响的材料作为上市包装材料。对合适包装材料的要求：长期试验与加速试验结果应显示各考察时间点的各项目结果无明显变化。对药品影响因素试验而言，当药物处于裸露

9、条件下进行试验时，有的项目可能变化明显，甚至有的项目不符合规定；而将包装好的同样药物再做同样试验时，各取样时间点的各个考察项目的试验结果应无明显变化。4、放置条件稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照等条件下进行，这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存运输及使用过程中可能遇到的环境因素。如根据国际气候带，中国总体来说属亚热带，部分地区属湿热带，故长期试验采用温度为(25+2),相对湿度为60%+10%,或温度(30+2)、相对湿度65% I： 5%；具体选择哪种条件，可根据我国南方与北方气候的差异来确定。稳定性研究中所用控温、控湿、光照等设备应能较好地对试验要求的环境条件进行控制和监测，如应

10、能控制温度 2c相对湿度 5%,照度+500IX等,并能对真实温度、湿度与照度进行监测。考察时间点稳定性研究中需要设置多个时间点。考察时间点的设置应基于对药品理化性质的认识、稳定性变化的趋势而设置。如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设置要考虑药品的稳定特性和剂型特点。对某些环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间考察项目一般情况下，考察项目可分为物理稳定性、化学稳定性和生物学稳定性等几个方面。物理稳定性系指药品因物理变化（外观、气味，均匀性、溶解、混悬、乳化等）而引起的稳定性改变,如片剂的硬度、崩解度的改变；混悬剂的疏松性、粒度的改变；乳剂的乳析、破乳；软膏剂的分层等。

11、化学稳定性系指药物因受外界因素的影响或与制剂中其他组分等发生化学反应而引起稳定性改变，主要的化学变化有氧化、水解、还原、光解等，如酯类、酰胺类及甘类等药物易发生水解反应。生物学稳定性系指因细菌、霉菌等微生物使药品变质引起稳定性的变化,如常见于未经灭菌处理的一些药剂的霉变、腐蚀变质等。这三类中，以化学稳定性研究较为重要、最为常见，也是稳定性研究的主要方面。稳定性研究的考察项目（或指标）应根据所含成分和/或制剂特性、质量要求设置，应选择在药品保存期间易于变化，可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地评价药品的稳定性。一般以质量标准及中国药典制剂通则中与稳定性相关的指标为考察项

12、目（见下表）。必要时，应超出质量标准的范围选择稳定性考察指标。比如，对于可能由温度变化引起物相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品，如注射剂、软胶囊等，由于需要考虑运输或使用过程中温度变化对质量造成的影响,故需增加冻融试验等稳定性考察。 赢稳定性试验主要考核项目.片剂 ；性状、鉴别、含珏、崩解时限、溶出度、释放度注射剂 , 性状、鉴别、含*、pH值、可见异物、无菌胶囊剂外观、鉴别；含景、崩解时限、溶出度、焉放度、水分，软胶囊检查内容物有无沉淀 颗粒剂 性状、鉴别、含量、粒度、溶化性、溶出度、释放度若为溶液，应考察性状、可见异物、含量、pH值；若为混悬剂，应考察粒度、再微性；Htl ril SKI

13、M|,洗眼剂应考察无菌；眼用丸剂应考察粒度与无常.J 鼻用制剂性状JpH值、鉴别、含量，.鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查栓剂性状、鉴别、含量、融变时限丸剂外观、鉴别、含量、溶散时限软膏剂性状、均匀性、鉴别、含量、粒度乳贵剂性状、均匀性、鉴别、含髭、粒度、分层现象石.物乏约工忑智工刑型。定性试验主要考核项目糊剂喷雾剂粉雾剂性状、均匀性、鉴别、含品、粒度1每瓶总吸次数、每吸喷量、每吸主药含、雾滴分布排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、制分布气雾剂泄漏率、每瓶主药含址、每瓶总推次、每推主药含置、毒湾分布，用于烧伤（除I度或浅II度烧伤外）、严重创伤或临床必需的气雾剂应考察

14、无值凝胶剂散剂糖浆剂搽剂、涂剂、涂膜剂贴剂贴齐剂口服溶液剂口版乳剂口服混悬剂植入剂膜剂耳用制剂洗剂、冲洗剂、灌肠剂合剂检剂煎膏剂（膏滋）胶剂酒剂营药露剂茶剂流浸膏剂、浸膏剂性状、均匀性、鉴别、含量、粒度，乳剂检查分层现象性状、鉴别、含量、粒度、外观均匀度性状、鉴别、含量、澄清度、相对密度、pH值性状、鉴别、含*、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），涂膜剂应考察成原性性状、鉴别、含量、拜放度、黏附力性状、鉴别、含量、释放度、黏附力.：性状、鉴别、含量、澄清度性状、鉴别、含最、分层现象性状、鉴别、含最、沉降体积比、再分散性性状.鉴别、含锻、无菌外观、鉴别、含量、器放度，眼膜、植入膜及用于溃疡面的

15、膜应考察无菌性状、pH值、鉴别、含*,耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查性状、鉴别、含量、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），灌肠剂还应考察无常性状、鉴别、含量、澄清度、相对密度、pH值性状、鉴别、含量性状、鉴别、含量、相对密度、不溶物性状、鉴别、含量、水分性状、鉴别、含量、乙醇量、甲薛景外观、鉴别、含依、释放度、黏附力性状、鉴别、含量、澄清度性状、鉴别、含量、溶化性一生物区约，程智库性状、鉴别、含量、乙静fit稳定性研究中，若药物制剂发生了显著性变化，如含量测定中发生5%的变化，性状，物理性质及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、硬度等）超出标准规定,pH超出标准规定，制剂溶出度或释放度超出标准规定等，则应改变条件再进行试验。有效成分及其制剂应考察有关物质的