最新：呼吸道病毒致急性坏死性脑病研究进展.docx

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1、最新：呼吸道病毒致急性坏死性脑病研究进展摘要急性坏死性脑病(ANE)是一种以意识障碍为主要表现、影像学显示对称性双侧丘脑坏死为特征的急性脑病，死亡率高,存活者多留有较严重的神经系统后遗症。ANE常继发于病毒感染，特别是流感病毒感染，在最近3年的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染全球流行中，ANE已经成为引起儿童重症和死亡的主要并发症之一，引起了广泛关注。本文就流感病毒和SARS-CoV-2引起ANE的流行病学、发病机制、诊断、治疗及预后进展进行阐述，以期提高临床医师对该病的认识。关键词流感病毒；新型冠状病毒；急性坏死性脑病；儿童急性脑病(acuteencepha1opathy,AE)是由

2、弥漫性脑水肿导致的以中枢神经系统功能障碍为特征的综合征，临床表现为急性发生、严重、长时间(24h)的意识障碍,常伴惊厥发作、颅高压等。AE可由感染、代谢性疾病、遗传易感因素等引起，其中呼吸道病毒感染是引起AE的常见原因。急性坏死性脑病(acutenecrotizingencepha1opathy,ANE)是AE中最为严重的一个类型，其特征为头颅影像学表现为双侧对称性丘脑坏死。ANE常见于既往健康的儿童，死亡率高，存活者往往遗留严重的神经系统后遗症。呼吸道病毒中，流感病毒最容易引起ANE,是儿童流感最严重的并发症和引起死亡的主要原因之一1。新型冠状病毒(severeacuterespirator

3、ysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)近3年来在全球范围内大流行，2019新型冠状病毒病(CoronaVirusDisease2019zCOVID-19)相关ANE已经成为儿童重症和死亡的重要原因之一，受到广泛关注2-3。其他呼吸道病毒，如呼吸道合胞病毒、副流感病毒等也可能引起ANE,但仅见少数个案报道4-6。本文主要就儿童流感和COVID-19相关ANE的研究进展进行阐述，以期提高临床医师对该病的认识。1、流行病学尚未见专门针对ANE的流行病学研究，现有数据主要来源流感相关急性脑病(inf1uenza-associatedacuteencepha1opathy,I

4、AE)0日本国家流感监测网络2010年至2015年数据显示,每个流感季节，儿童IAE发病率为2.83/100万，成人(18岁及以上)IAE发病率为0.19/100万；512岁学龄儿童构成比最高，占38%,其次为24岁儿童，占24%,1849岁成人占11%7。Hoshino等8报道日本全国多中心2007年4月至2010年6月期间983例AE的回顾性研究流感是主要病原JAE中ANE占6.1%o据此推算，日本ANE发病率大约为每年0.17/100万。澳大利亚14岁以下儿童IAE发病率平均为2.8/100万，该研究中ANE占IAE病例的30%,故澳大利亚ANE发病率大约为0.84/100万9。我国尚未

5、见流感相关ANE的流行病学资料,只有病例系列报道6,10,在一些中心，ANE占到IAE的近一半11。COVID-19相关神经系统并发症一直受到关注,研究显示COVID-19住院患儿中7.0%合并神经系统并发症，2.2%合并脑病，其与流感相关神经系统并发症、IAE的发病率相近12-13。美国两项大样本COVID-19病例系列研究中均有严重脑病死亡病例，但未将ANE病例独立列出2-12;在最新的一轮奥密克戎变异株流行期间，ANE发病率相对较高的亚洲国家尚未见报道ANE病例系列，因此SARS-CoV-2引起ANE的发病率尚不明确,目前儿童COVID-19相关ANE以个案报道为主14-18,见表1。日

6、本流感相关ANE患儿平均年龄6岁8,我国一组多中心数据显示流感占病原谱80%）相关ANE患儿中位年龄30（22,49）月龄，另一组不同病原引起的ANE平均发病年龄4.4岁（起病年龄8.9个月11岁10个月）10,而COVID-19相关ANE也见于小婴儿，目前报道的4例中有1例仅5周龄口5o另一方面，流感相关ANE虽然也见于成人口9,但发病率和报道少于儿童。目前成人COV1D-19相关ANE已报道10余例20,并且至少有4例死亡21-24,多于儿童。与流感相似13,存在神经系统基础疾病是COVID-19神经系统受累的强危险因素2,12,但存在神经系统基础疾病可能与ANE无关，因为儿童流感相关AN

7、E6,10和已报道的儿童COVID-19相关ANE14-18绝大多数病例既往健康。2、发病机制流感病毒和SARS-CoV-2感染引起ANE的机制尚不清楚，目前的机制研究主要来自IAE,聚焦在呼吸道病毒感染如何累及神经系统引起脑病。第一种机制是病毒直接感染中枢神经系统，一些流感病毒株是嗜神经性的，可能通过微血管内皮细胞感染或通过嗅神经、迷走神经、三叉神经和交感神经进入中枢神经系统25-26。SARS-CoV-2进入中枢神经系统的途径可能是病毒在感染鼻腔时，在神经蛋白酶-1（逆行轴突运输）辅助下通过嗅球进入中枢神经系统，导致炎症和脱髓鞘27-29。虽然在C0VID-19患者的尸检脑组织中发现了SA

8、RS-CoV-2,提示神经元感染30,但临床上只在少部分IAE或ANE患者的脑脊液中检出流感病毒31、SARS-CoV-2核酸32-33,绝大部分检测阴性34-35。而且ANE的典型颅脑磁共振成像（MR1）为双侧丘脑对称性水肿、坏死，病毒直接感染不太可能一致引起对称性病变。因此第二种机制，即免疫介导的促炎细胞因子大量释放（细胞因子风暴）可能起更重要作用36。IAE急性期，患儿血液和脑脊液中肿瘤坏死因子（TNF）-及白细胞介素（I1）-6等细胞因子水平升高。细胞因子风暴可能损伤血管内皮细胞，破坏紧密连接蛋白，导致了血脑屏障通透性增加。血脑屏障受损后，细胞因子可进入神经系统，诱导神经元及神经胶质细

9、胞凋亡，同时刺激神经胶质细胞释放更多细胞因子，从而影响神经系统功能37。SARS-CoV-2血症后,与其受体血管紧张素转化酶（ACE）2结合，介导血管损伤，破坏血脑屏障。在这种炎症介导的自身免疫相关机制中，固有免疫系统和获得性免疫系统都上调炎症介质参与了细胞因子风暴的产生,通过血管周围脱髓鞘最终导致ANE的发生38-40。我国学者团队41最近报道针对9名重症COVID-19患者脑组织的尸检研究,证实存在血脑屏障受损，脑组织中I1-1、I1-8、I1-12、I1-18和TNF-Ce促炎细胞因子升高，小胶质细胞和星型胶质细胞被激活，释放炎症介质I1-4、I1-6、I1-12等,造成脑损伤。细胞因子

10、风暴如何破坏血脑屏障,机制仍不清楚Jmakita等42通过流感病毒感染后给予脂多糖(1PS)建立了流感病毒感染破坏血脑屏障的小鼠模型，研究组颅内I型干扰素和炎性细胞因子的表达显著升高，而保护血脑屏障的关键蛋白之一Caveo1in-I在脑组织的表达明显低于对照组。进一步研究表明，在84种不同的组蛋白修饰酶中，组蛋白H3赖氨酸9(Iysine9ofhistoneH3)甲基化的甲基转移酶Setdb2,在研究组的表达显著高于对照组；染色体免疫共沉淀显示，组蛋白H3赖氨酸9的甲基化与Caveo1in-I启动子区域的抑制有关。该研究表明流感病毒可能通过甲基转移酶Setdb2诱导的组蛋白修饰调节保护血脑屏障

11、的关键蛋白之一Cave。Iin-I的表达。此外，ANE的发生可能与遗传背景有关43-44。已经明确RAN结合蛋白2(RANBP2)的编码基因发生突变可造成ANE的遗传易感性，导致基因性ANE,也称为家族性ANE,被命名为ANE1,具有复发性特点。这种表型的机制可能与RANBP2功能障碍引起的胞浆运输和细胞内代谢调节功能障碍以及细胞因子风暴和线粒体分布异常等机制有关44-45,尽管与本文所涉及的感染相关ANE分属不同，但也常因感染触发发病，临床上应加以鉴别。已有报道SARS-CoV-2感染RANBP2基因突变的成人引起ANE24和儿童46-47复发性C0VID-19相关ANEe其中成人病例死亡2

12、4;1例2岁时曾患流感相关ANEz之后多次发热性呼吸道或非呼吸道病毒感染没有复发而在SARS-CoV-2感染后引起严重ANE复发46。3、临床表现ANE典型表现为急性发热起病高热或超高热,一般在急性病毒感染0.54.0d内精神状态迅速恶化，出现嗜睡、烦躁、惊厥、昏迷、去皮层或去大脑强直、巴氏征阳性、过度通气或潮式呼吸。昏迷早期瞳孔缩小，提示间脑和上脑干功能异常，继续进展出现肌张力低、呼吸暂停或自主呼吸消失、瞳孔散大、低血压、中枢性尿崩，常在发病后23d发生脑死亡。病程中可有呕吐、腹泻及咳嗽等。尽管流感等呼吸道病毒是引起ANE的主要病原，但高达一半的ANE无咳嗽症状6,10。而SARS-CoV-

13、2引起的ANE也多无明显呼吸道症状，在发热病程23d时脑病症状急剧进展14-15,17。此外，流感相关ANE的神经系统症状还可以先于发热等流感样症状03d出现48,而1例COVID-19相关ANE的5周龄患儿甚至无发热15。因此，对于不明原因的急性意识障碍，需要排查流感和SARS-CoV-2感染。部分ANE患儿伴有脓毒症或脓毒性休克、神经源性休克、急性呼吸窘迫综合征、肝衰竭、弥散性血管内凝血等多个器官的功能障碍表现6,10,49oANE可以发生在SARS-CoV-2感染相关的多系统炎症综合征(mu1tisysteminf1ammatorysyndromeinchi1dren,MIS-C)患J1

14、中2z50,除了ANE表现，还表现为发热(38。CX皮疹、结膜充血、淋巴结大，全身性炎症和休克症状，累及2个及以上系统器官，实验室检查提示多项炎症指标升高，类似川崎病、川崎病休克综合征、巨噬细胞活化综合征或中毒休克综合征。4、实验室及影像学检查流感相关ANE患儿外周血转氨酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶以及I1-6、I1-10、TNF-O等炎症因子和铁蛋白有不同程度增高；乳酸脱氢酶增高、血小板降低和凝血功能异常提示预后不良1。绝大多数患儿脑脊液细胞数正常，糖和氯化物正常，蛋白有不同程度的增高。鼻咽部病原学检查多数可以发现呼吸道病毒核酸阳性。脑脊液中绝大部分病例未能检出病毒核酸34-35。有研究探讨流感

15、相关ANE的预测指标，发现血清丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和乳酸脱氢酶在流感相关ANE组显著高于热性惊厥和其他IAE组。急性期血清和脑脊液中水通道蛋白-4(aquaporin-4)抗体和丙二醛(ma1ondia1dehyde)增高有助于流感相关ANE的诊断51。降钙素原4.25ng/m1预测流感相关ANE的敏感性和特异性分别为73.3%和100.0%;脑脊液蛋白0.48g/1预测流感相关ANE的敏感性和特异性分别为76.7%和69.7%11J1COVID-19相关ANE目前只有个案报道,可见白细胞、C反应蛋白、降钙素原、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、肌酸激酶、铁蛋白、D-二聚体增高14,16,

16、但也有病例白细胞降低18,C反应蛋白18、血清铁蛋白15和转氨酶不高17o头卢页影像学检查是诊断ANE的必要条件，病程早期头颅CT可无异常，随后出现脑水肿、双侧丘脑低密度、脑干被盖部低密度等改变。脑MRI显示除弥漫性脑水肿外，丘脑为主的脑特定区域有对称性水肿、坏死病变，丘脑病变呈卵圆形，也可累及小脑和脑干，增强可见环形强化；发病12d病变处T1低信号,T2高信号，弥散减低;发病N3d有丘脑出血征象;病程2周后T1同心圆样高信号，T2仍高信号，脑萎缩，丘脑病灶可缩小或消失1,52。COVID-19相关ANE同样基于病原检测加上临床和上述ANE典型脑MRI改变做出诊断,MRI表现与流感相关ANE相同。儿童流感相关ANE脑电图异常以慢波多见(占66%),其次为全面抑制状