最新：直肠癌新辅助治疗后肿瘤退缩模式及远切缘安全距离的研究进展.docx

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1、最新：直肠癌新辅助治疗后肿瘤退缩模式及远切缘安全距离的研究进展摘要新辅助治疗在直肠癌中得到了广泛运用，其可缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，改善患者预后，是局部进展期直肠癌患者术前的标准治疗方法。新辅助治疗对于直肠癌患者的治疗效果存在显著个体差异，其肿瘤退缩结果差别明显，部分肿瘤退缩良好的患者甚至达到病理完全缓解。肿瘤退缩结果对于手术方式的选择和远切缘的确定具有重要意义，但目前关于肿瘤退缩模式的研究较少，且新辅助治疗后远切缘安全距离也存在较大争议。因此,本文结合目前研究进展，对直肠癌新辅助治疗后肿瘤主要退缩模式进行总结，将其分为肿瘤收缩、肿瘤碎片化和黏液湖形成这三种；对肿瘤大体退缩和镜下退缩进行对比

2、，描述两者退缩不同步的现象；对临床完全缓解患者非手术治疗的安全性进行分析，阐述手术治疗必要性；对手术安全切除范围进行研究，探讨远切缘安全距离。结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，严重危害人类健康1。目前，新辅助治疗被视为局部进展期直肠癌患者术前的标准治疗方法2-4。其可使肿瘤出现不同程度及类型的退缩，肿瘤退缩结果对于手术方式的选择和远切缘的确定具有重要意义。在局部进展期直肠癌患者中，远切缘是影响肛门括约肌保留及肛门功能保留的重要因素，而肛门功能的保留与患者生活质量密切相关5-6。因此，本文将对直肠癌新辅助治疗后肿瘤退缩模式及远切缘安全距离的研究进展进行综述。一、直肠癌新辅助治疗后肿瘤退缩模式直

3、肠癌新辅助治疗后，肿瘤退缩模式复杂多样，且各种模式可同时存在，目前研究表明，肿瘤主要退缩模式为肿瘤收缩、肿瘤碎片化和黏液湖形成3种。1.肿瘤收缩：即肿瘤大小及浸润程度沿黏膜方向的整体收缩，这是肿瘤退缩的主要反应模式，也是术前评估新辅助治疗效果的主要模式7-8。有研究表明，新辅助治疗后，肿瘤大小平均收缩约50%,浸润程度能得到不同程度的降低，甚至部分患者可达到降低T分期的效果2。对于无病生存期和总体生存期而言，分期下调具有独立的预后价值9。这种退缩模式是新辅助治疗后等待观察（Watch&Wait,W&W）治疗策略的基本原理，可通过影像学检查及电子结肠镜检查评估新辅助治疗效果7。2.肿瘤碎片化：即

4、主要肿瘤块的破坏和小肿瘤细胞群的形成。Hayden等6研究显示，约80%的患者存在碎片化,而且碎片化可导致肿瘤大体和镜下退缩不同步。多项研究显示，在距离大体残余肿瘤（病变或疤痕）边缘3cm的范围内，其各个方向（近端、远端和侧面）均有可能发现碎片,这种碎片化与残留淋巴结转移、阳性切缘和不良预后有关10-12。此外，单纯的碎片化并不能使肿瘤分期降低。因此，手术方式的选择及远切缘的确定要充分考虑这一退缩模式，要彻底切除大体残余肿瘤之外的肿瘤细胞。Nagtegaa1等口研究发现，在手术方式不合理的情况下，肿瘤碎片化非常容易导致患者术后肿瘤复发。3.黏液湖形成：新辅助治疗后部分患者可有黏液湖形成（也称胶

5、体反应）,这是肿瘤反应的一种形式。2015年的一项研究显示，有40.7%的术后病理标本中存在黏液湖,其中26.0%为有肿瘤细胞黏液湖，14.7%为无肿瘤细胞黏液湖13。有肿瘤细胞黏液湖与不良预后相关，但可以在术后进行强化治疗，降低术后复发率14-16。在一项平均随访为79.0个月的研究中，无肿瘤细胞黏液湖的患者5年和10年无病生存率分别为81.5%和78.1%而有肿瘤细胞黏液湖的患者则分别为63.7%和61.2%P=0.026）;与黏液湖中无肿瘤细胞相比，有肿瘤细胞致使患者的5年和10年无病生存率分别降低17.8%和16.9%13这一结果也提示,应在手术过程中彻底切除这些黏液湖中残留的肿瘤细胞

6、，降低患者肿瘤复发的概率。目前,无肿瘤细胞黏液湖被认为是一种肿瘤反应,而不是残余的肿瘤14,17。Bhatti等18研究发现，在pCR的患者中，27%的患者存在无肿瘤细胞黏液湖，而且这种无肿瘤细胞黏液湖并不影响预后。二、肿瘤大体退缩与镜下退缩的差异对比Fernandez-Acenero等12研究发现退缩的主要组织病理学方式为纤维化（93.4%胶体化（29.2%）和细胞化（64.2%）,这一结论再次验证了上述肿瘤退缩的类型。不同的新辅助治疗方案对于不同类型的患者，治疗效果差异很大，但绝大多数肿瘤会有不同程度的退缩，同时肿瘤大体退缩和镜下退缩时常呈现退缩不同步的情况，存在远端壁内扩散的现象（新辅助

7、治疗后大体肿瘤边缘与镜下肿瘤边缘之间存在距离的现象）6。这一现象的产生可能是由于肿瘤碎片化后，部分残留的肿瘤细胞（团块），只能被显微镜观察到而无法被肉眼观察到所导致，也有可能是新辅助治疗前肿瘤细胞早已在肉眼正常的黏膜下潜行，新辅助治疗并未将这些潜行肿瘤细胞完全清除，从而在显微镜下被再次观察到，甚至还有一种可能是在新辅助治疗期间，肿瘤继续生成一些新的微小病灶。2005年Mezhir等2研究发现，20例直肠癌患者在新辅助治疗后，有2例（10%）镜下未观察到残留肿瘤细胞，有7例（35%）镜下肿瘤细胞均位于大体残余肿瘤边界内,其余均存在远端壁内扩散，其中10例（50%）扩散距离在1cm以内，只有1例（

8、5%）扩散距离超过1cmo2023年Ozer等口9研究再次发现，直肠癌新辅助治疗后，有17.9%的患者镜下未观察到残留肿瘤细胞，23.2%的患者镜下肿瘤细胞均位于大体残余肿瘤边界内，39.3%的患者远端壁内扩散距离0.5cm,16.1%的患者扩散距离为0.51.0cm,只有3.6%的患者扩散距离1cmoSmith等20研究发现，新辅助治疗后，71%的患者存在远端壁内扩散，而且不同的分期扩散的范围不同，其中ypT1中位扩散距离和最大扩散距离分别为0.0mm和4mm;ypT2分别为2.5mm和9.0mm;ypT3则分别为4.0mm和9.0mmo这也就意味着新辅助治疗后，肿瘤分期越高，扩散距离可能越

9、远。三、CCR后手术治疗的必要性CCR通常是指新辅助治疗后，经直肠指诊、血清癌胚抗原、内镜（活检IMRI和CT等检查,未发现直肠腔内存在残留肿瘤以及全身远处转移21-22opCR是指术后病理标本中未发现任何存活的肿瘤细胞23。在新辅助治疗后，不同的新辅助治疗方案达到cCR的比例不同，但总体而言在15%25%之间24-25。W&W在cCR患者的治疗方面取得了一定的进展，使其获得了更多非手术治疗的机会，在肛门功能保护上优势明显，但也因局部复发和远处转移问题一直被质疑。2018年国际等待观察数据库(Internationa1Watch&WaitDatabase,IWWD)数据中cCR患者采取W&W后

10、，2年局部复发率为25.2%,88%的局部复发发生在2年内，97%为肠腔内复发25。Smith等26研究发现，采取W&W的cCR患者与pCR患者，5年总生存率分别为73%和94%,无病生存率分别为75%和92%,疾病特异性生存率分别为90%和98%,研究还发现，采用W&W的局部复发者远处转移率明显高于无局部复发者(36%比1%,P0.001XYigit等27研究则发现,只有约50%的cCR患者能够达到pCRo这就提示，cCR并不是真正的肿瘤完全消退，而且采取W&W的患者，一旦发现肿瘤局部复发，也就意味着患者很有可能发生或者已经发生远处转移，因此，该策略可能还存在一定的风险。目前，对于新辅助治疗

11、后达到CCR的患者而言,外科手术仍然是标准治疗方式28。有研究显示，pCR患者的长期预后不受临床T或N分期、辅助化疗的实施、肿瘤距肛缘距离和手术类型的影响29。因此，对于cCR患者而言,在满足肛门器官保留及功能保留的条件下，采用局部切除等手术方式，既可实现直肠肿瘤的切除，也可充分评估肠壁病理情况，对于解决这类问题或许是一个有效的方法。与术后非pCR的患者相比，术后pCR的患者有着更好的生存率和更低的复发率,pCR患者的5年无病生存率为83.3%,非pCR患者为65.6%(P0.0001pCR患者的5年局部复发风险为2.8%,非pCR患者为9.7%(P0.0001pCR患者的5年无远处转移生存率

12、为88.8%,非pCR患者为74.9%(P0.0001pCR患者的5年总生存率为87.6%,非pCR患者为76.4%(P0.0001)29oFan等30回顾分析了195例达到pCR的患者资料，发现新辅助治疗后达到pCR的患者预后良好,只有1.5%(3/195)的患者出现局部复发,7.7%(15/195)的患者发生远处转移，且远处转移患者中，非肝转移是主要转移模式，只有1例为肝转移。所以，对于pCR患者而言，虽然其长期预后优于非pCR患者，但这并不意味着没有复发转移的风险，而且其远处转移风险可能较局部复发风险高，复查时更应注重检查全身情况。四、直肠癌新辅助治疗后远切缘安全距离新辅助治疗后远切缘安

13、全距离目前没有统一的标准，而且新辅助治疗后远切缘距离与肿瘤复发、转移、术后并发症的相关研究也非常少。未进行新辅助治疗患者的肿瘤下缘是测定远切缘的标志，但术前新辅助治疗通常会缩小肿瘤体积，如果按照新辅助治疗前的远切缘标志切除全部原始肿瘤区域，则切除的直肠可能过多，中高位直肠癌患者对于远切缘尚有较大的可切除范围，对于低位直肠癌患者而言，直肠残余部分的多少对于肛门功能的保留有着重要意义，部分患者可能会因此改变手术方式并失去保留肛门的机会。对于直肠癌患者而言，保留肛门有着重要的生理及心理需求，直接影响患者的生活质量。因此，手术原则是保证低术后复发率的同时尽可能减少远切缘距离。新辅助治疗越来越多地被应用

14、于临床实践中，取得了不错的效果，新辅助治疗后的患者通常需要继续行根治性手术治疗，但因目前没有统一的切除标准，远切缘距离通常由主刀医生根据其经验来决定。目前我国不同的地区、医院以及外科医生的诊疗水平差异巨大，发达地区的三甲医院专家教授手术量大，经验丰富，对于此类患者能够给予一定的手术质量保证，而基层医院可能在这一方面就稍有欠缺，所以对于远切缘安全距离的确定迫在眉睫。目前,有观点认为,新辅助治疗后远切缘1cm是相对安全的。Zer等19发现，直肠癌患者接受新辅助治疗后，PCR率为17.8%,58.9%的患者存在远端壁内扩散,其距离为0.560.3cm(范围0.21.8cm),其中87.9%的患者扩散

15、距离1cmo因此，研究认为对于绝大多数患者，1Cm的远切缘可能足够了。Manego1d等31在一项88例患者的研究中发现，对于局部进展期直肠癌患者，远切缘1cm与远切缘1cm的5年总生存率分别为93.2%和95.7%(P=0.642),5年无局部复发生存率分别为92.3%和93.4%(P=0.936X该研究认为，新辅助治疗后,对低位直肠癌进行RO切除,即使远切缘1cm,也能获得良好的效果，尽可能减少远切缘距离或许能够使外科医生在不影响患者无局部复发和总体生存的情况下进行保留肛门括约肌的手术。同样有研究显示，在接受术前新辅助治疗的局部进展期直肠癌患者中，远切缘1Cm与局部复发相关。这种情况在yp

16、T24期肿瘤的患者中明显可见，而且超过一半的局部复发为中央区域复发，如能前区和吻合口；在ypT24期组中，3年内复发的累积发生率在1cm组为2.3%,1cm组为9.8%(P=0.001);相比之下，在ypTO1期肿瘤患者中，远切缘1cm不是局部复发的重要风险因素32。这种情况可能是由于新辅助治疗对于不同患者效果不同，以及不同的肿瘤分期扩散程度不同所导致。有研究表明，随着肿瘤分期的增加，远端扩散程度也增加20,对于ypT01期的患者而言，新辅助治疗效果相对较好，ypT1期远端壁内扩散距离近,而对于ypT24期的患者而言,新辅助治疗效果没有达到理想状态，扩散距离显著大于ypT1期。也有观点认为，新辅助治疗后只要所有切缘(远切缘、近切缘、环周切缘)没有癌细胞残留，那么远切缘距离对局部复发和长期生存没有统计学上的