最新：遗传性肾细胞癌综合征：诊断、监测和管理.docx

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1、最新：遗传性肾细胞癌综合征：诊断、监测和管理除吸烟、肥胖和高血压外，遗传因素也与RCC的发病机制有关，约3%的病例有家族史1。家族性RCC通常以常染色体显性遗传方式遗传（尽管可能存在不完全外显）。然而，携带易患RCC的基因突变的患者不一定有RCC家族史（突变可能在先证者中从头出现，或者突变可能在携带者父母中非渗透性。如果没有家族史，则可能通过存在双侧/多中心或年轻起病的RCC来怀疑遗传性RCCz然后通过分子遗传学分析进行确诊。此外，先证者或近亲中存在其他（非RCC）临床特征可能提示特定的多系统遗传性RCC综合征例如Birt-Hogg-Dube综合征中的肺囊肿（见图）。1）,冯希佩尔-林道病中的

2、小脑血管母细胞瘤;H1RCC中的皮肤或子宫平滑肌瘤等。（见下文）。组织病理学特征或免疫组织化学检查也可指导分子遗传学检查（表1和图。1）.无花果。1放射学、组织学和免疫组织化学特征的例子，可能提示肾细胞癌的遗传易感性。上图：高分辨率胸部CT显示Birt-Hogg-Dube综合征患者的多个基底囊肿（经许可转载于52）。下图:bSDHB缺陷型RCC的H+E染色组织学外观。有证据表明卵胞浆内液泡以黑色箭头标记。cSDHB蛋白表达在图像下部RCC肿瘤免疫染色时丢失，SDHB染色存在于上部图像中可见的相邻正常肾组织中。方法使用Med1ine进行了非系统文献检索，更新至2017年月。对所选稿件的参考文献列

3、表进行人工检查，以查找符合条件的文章。本综述选择了总结遗传性RCC综合征现有知识的最相关文章，包括诊断、管理和监测。转至IJ:结果RCC的主要遗传形式冯希佩尔-林道病这种罕见的常染色体显性遗传性疾病的发病率约为1/30,000,由VH1肿瘤抑制基因（TSG）的体质突变引起2,3o在大多数情况下，视网膜和中枢神经血管母细胞瘤和透明细胞RCC的终生风险均超过70%4,5。不太常见的肿瘤包括嗜铭细胞瘤/副神经节瘤（约占病例的20%）.胰腺神经内分泌肿瘤（约10%）和内淋巴囊肿瘤（约5-10%）。多发性内脏囊肿（肾脏、胰腺和附睾）很常见,可能有助于诊断。超过95%的VH1病患者存在可检测到的VH1基因

4、突变，明确的基因型-表型意味着突变的性质可以预测可能的肿瘤风险（例如，嗜铭细胞瘤的风险很小,伴有截短突变和外显子缺失）3,5oVH1基因产物通过HIF-1和HIF-2转录因子娅基的稳定性在调节缺氧基因反应中起关键作用6-8。这些知识为在散发性RCC中使用抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（例如舒尼替尼/索拉非尼）提供了依据，因为大多数透明细胞RCC在VH1TSG中具有体细胞突变。VH1病患者和发现携带家族突变的无症状家庭成员每年进行筛查，以发现无症状肿瘤监测方案详情详见其他专题（10,11）,但通常从16岁开始每年进行一次MRI肾脏筛查,并便于早期干预（小RCC通常在直径达到3cm时切除）9-11。B

5、irt-Hogg-Dub综合征BirtHogg-Dub6综合征的特征是常染色体显性遗传易患多发性纤维毛囊瘤（特征为面部）、肺囊肿和气胸、肾细胞癌和可能的结直肠肿瘤12,13。BHD综合征发生RCC的风险显著低于VH1疾病（约25%）,但从20岁起，患者和突变携带者应每年进行肾脏监测（如果MRI不可用或不能耐受，则通常通过MRI或肾脏超声检查）13。虽然特征性RCC组织学包含疏色和癌细胞成分，但其他亚型（包括透明细胞RCC）也有很好的描述14,15F1CNTSG中的种系失活突变可引起BHD综合征和非综合征性家族性气胸。F1CN基因产物的功能尚未完全阐明;然而，失活导致mTOR途径的激活16,17

6、。遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌RCC患者存在多发性皮肤平滑肌瘤提示遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（H1RCC）的诊断。这种非常罕见的疾病（发病率约为1/200,000）是由编码富马酸水合酶（Krebs）循环的关键组成部分富马酸水合酶的FH基因失活突变引起的18。受累女性可能出现早发性多发性子宫平滑肌瘤（肌瘤），FH突变是遗传性嗜铭细胞瘤/副神经节瘤的罕见病因19-21。H1RCC中的RCC通常分为2型状RCC或集合管RCC22o虽然该病发生RCC的终生风险约为15%,但通常为侵袭性早期转移性肿瘤，可在年轻时发生（平均41岁，最早报告为11岁），因此需要每年进行监测（通过MR1监测，因为超声可能无法看

7、到肿瘤）19。琥珀酸脱氢酶相关RCC琥珀酸脱氢酶（SDH）是一种四聚体酶（由SDHA,SDHB,SDHC和SDHD基因编码），位于三竣酸（Krebs）循环中富马酸水合酶的上游。这些SDHx的种系突变最初与嗜铝细胞瘤/副神经节瘤和头颈部副神经节瘤（HNPG1）有关，但肿瘤谱后来扩大到包括胃肠道间质瘤、垂体肿瘤和RCC23-27oSDHx相关RCC中已有多种组织病理学亚型的报道，但最近已确定一种独特的组织病理学检查，应提示进行分子遗传学检查28。虽然RCC与每个亚基的突变有关，但最常见的相关基因是SDHBoSDHB的种系突变可能表现为仅家族性RCC表型26oSDHB突变携带者中RCC的终生风险尚不

8、明确，但可能低于10-15%;然而，每年或每两年通过MRI进行肾脏监测可与嗜铭细胞瘤/副神经节瘤筛查（始于年龄较大的儿童）相结合。遗传性状RCCMET原癌基因的激活突变易患HPRqHPRC）1型遗传性状RCC29o这是一种极其罕见的疾病，作为常染色体显性状遗传，外显率不完全。患者和有风险的亲属应每年进行MR1肾脏监测，但如果患者出现转移性RCC,则可考虑使用Met抑制剂进行治疗30。遗传性BAP1相关RCC继家族性葡萄膜黑色素瘤、皮肤黑色素瘤和间皮瘤中种系BAP1突变的报道31,32后，人们认识到RCC也是BAP1肿瘤综合征谱系的一部分33,34。虽然在家族性RCC患者中已经报道了种系BAP1

9、突变，但没有其他BAP1相关肿瘤，但此类病例很少见，并且尚未在所有遗传性RCC病例中进行BAP1突变分析。对于BAP1突变携带者，没有普遍认可的监测方案，但与其他遗传性癌症易感综合征一样，应避免重复照射,因此应通过MRI而不是CT扫描进行监测。体质3号染色体易位体质3号染色体易位是家族性RCC的罕见病因，但已得到充分验证。在家族性RCC患者中，检测到体质3号染色体易位可能相关（尽管易位断点是可变的），但如果由于其他原因（例如产前诊断）检测到3号染色体易位，并且没有RCC的个人或家族史，则RCC的风险非常小35。其他罕见病症已经描述了RCC易感性的各种其他罕见原因。人们越来越认识到Cowden/

10、PTEN错构瘤综合征患者发生RCC的显著风险，但种系PTEN突变在非综合征性遗传性RCC患者中非常罕见36。晚香玉硬化可能与早发型RCC有关，但RCC在这种疾病中很少见，肾脏病变最常见的是血管平滑肌脂肪瘤37。种系VH1SDHx和FH突变可能诱发嗜铭细胞瘤/副神经节瘤和RCCz在极少数情况下,有肾肿瘤与嗜铭细胞瘤基因TMEM127和MAX突变相关的报道38,39oCDC73的种系突变与甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征有关,这是一种非常罕见的疾病，与肾母细胞瘤有关，有时还与状RCC有关40。家族性非综合征性RCC对于这种疾病没有明确的诊断标准，但广义上，当两个或两个以上的亲属患有RCC并且没有特

11、征提示潜在的综合征性病因时，应怀疑这种疾病（表1）.早发性肿瘤和/或多发性/双侧肿瘤的存在应进一步增加怀疑。尽管没有综合征特征，但SDHB和F1CN的种系突变在这种情况下并不少见，并且对RCC基因组合进行分子基因检测例如F1CN,FH,METzSDHB,VH1（BAP1）1并且在疑似病例中进行细胞遗传学分析。然而，在大多数情况下，遗传原因尚未确定。一些家族病例可能是由偶然或共同的环境因素或多基因遗传引起的（全基因组关联研究已确定RCC易感位点），但高度怀疑其他RCC易感基因仍有待鉴定41,42。没有明确遗传原因的家族性非综合征性RCC很可能具有遗传异质性，临床研究表明，常染色体显性遗传（在遗传

12、病例中）是最可能的传播形式15。种系SDHB和F1CN突变也见于无家族史的非综合征性早发性或双侧RCC病例15,25。家族性RCC的诊断发病年龄小和双侧/多中心肿瘤是遗传性综合征性RCC的公认特征，常见于非综合征性RCCf因此这些是遗传分析的指征45。然而,对突变先前风险较低的个体进行检测可能会导致诊断不确定性，因为识别了具有不确定意义的罕见变异（VUS）。在具有综合征特征的遗传性RCC病例中，通常可以预期分子基因检测可以明确地确认诊断，特别是对于特征明确的基因，例如VH1,其中已经描述了广泛的种系突变并且VUS相对较少。对于研究较少的基因，如BAP1变体,解释可能更具挑战性。因此，正如遗传性

13、嗜铭细胞瘤和副神经节瘤的诊断性检测所建议的那样，建立商定的基因组合和遗传性RCC相关基因变异的精选数据库将有助于专家基因检测46。另一个需要解决的问题是应该为哪些患者群体提供检测。VH1疾病患者诊断有症状RCC的平均年龄约为45岁,而散发病例的平均年龄60岁43,但尚无明确的年龄阈值,在该年龄阈值下,应检测早发病例的RCC易感突变。Schuh等人44建议，年龄在46岁或以下的散发性ReC患者应考虑进行种系突变检测。然而，种系突变检测率会很低，对于那些检测呈阴性的人，潜在遗传原因的残余风险尚不清楚，因此其他中心的检测门槛较低（例如40岁）。家族性非综合征性RCC的低突变检出率表明，还有进一步的遗

14、传RCC基因有待鉴定，并且对于制定潜在遗传性RCC分子研究的最佳循证指南是必要的。遗传性RCC的管理和监测在过去的25年中,对大量VH1突变携带者的鉴定和监测导致了对如何调查和管理它们的广泛共识。特别是，已经形成共识，筛查发现的小肿瘤（3cm）应通过主动监测进行管理，然后在实体病变直径达到3cm时进行保留肾单位的手术47。作为肾部分切除术的替代方法，经皮射频消融术已被用于治疗VH1疾病的小肾脏病变51。一般而言，通过监测确定的VH1疾病RCC的治疗方法外推至伴肿瘤的Birt-Hogg-Dube综合征患者，然后进行主动监测，直至其直径达到3cm,然后进行肾单位保留手术（或者，射频消融可用于治疗较

15、小的肿瘤）13.但很明显，3Cm法则并不适用于H1RCC的肾脏病变，可早期转移，肾超声检测不可靠。因此，即使大多数患者不会出现肾脏病变，但生殖系FH突变患者仍需接受年度MRI监测，并且对于小屏幕检测到的病变，需要手术干预19。对于具有种系BAP1突变的个体，关于RCC的终生风险和最合适的筛查方式的信息非常有限。需要遗传性RCC基因变异信息的国际数据共享和多中心合作，以汇集自然史结果和突变携带者的筛查方案，以便能够设计基于证据的监测计划。例如，SDHx相关的RCC可能具有侵袭性，这意味着早期发现的监测很重要。然而，SDHB突变携带者的肿瘤风险明显低于最初的想法，因此（如FH突变携带者）在过度调查

16、和早期检测之间存在紧张关系。这可以通过开发生物标志物来解决，以确定将发生RCC的个体亚群，并应针对筛查和/或新的早期检测策略（例如循环肿瘤DNA生物标志物）。在一些患者中，特别是那些既往没有家族史的患者，遗传性RCC病的诊断仅在出现转移性疾病后才做出。此外，在VH1疾病中，患者可能出现多发性中枢神经系统血管母细胞瘤，由于其关键位置，不适合手术治疗。因此，有必要为此类病例开发有效的医学疗法。大多数已知的遗传性RCC基因编码肿瘤抑制基因,相关遗传性RCC基因的双等位基因失活存在于所有肿瘤细胞中。因此，除了转移性RCC的标准治疗外，利用特定分子途径的靶向治疗提供了一种合理的治疗方法48,49o基于合成致死率的干预的概念对于VH1病等疾病的遗传性RCC（和血管母细胞瘤）特别有趣,