最新：非编码RNA在心血管疾病中的研究进展.docx

《最新：非编码RNA在心血管疾病中的研究进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《最新：非编码RNA在心血管疾病中的研究进展.docx（11页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、最新：非编码RNA在心血管疾病中的研究进展摘要心血管疾病是导致全球人类死亡的主要原因。研究发现非编码RNA在心血管疾病中发挥了重要作用，不仅具有成为心血管疾病诊断特异性生物标志物的潜力，而且有望成为治疗的靶点。因此现对非编码RNA在心血管疾病发病中的诊断价值及调控作用的研究进展进行综述，为心血管疾病的诊断及治疗提供新的思路。关键词非编码RNA;心血管疾病;生物标志物心血管疾病(cardiovascu1ardisease,CVD)是全球导致人类死亡的主要原因之一，预后极差,每年死于CVD的人数约1.7亿10其致病机制目前尚未完全阐明，心肌细胞的坏死、凋亡、增生、纤维化等因素参与了CVD的发病过程

2、2,而且各种危险因素(重症感染、糖尿病、高血压等)以及分子信号通路的互相作用构成了CVD的复杂性3o随着测序技术的成熟与推广，非编码RNA被发现在血液循环中稳定表达，不仅在心血管疾病中差异表达，而且发挥了重要的调控作用4o其中，微小RNA(miRNA)长度为18-25个核甘酸，以碱基互补配对的形式结合靶基因3,TR端，降解靶基因或抑制靶基因mRNA的翻译,在转录后水平调控基因表达5o一个成熟的miRNA可以靶向1个或多个基因，而1个基因可以被多种miRNA靶向，从而形成复杂的调控网络5o长链非编码RNA(IncRNA胀度200个核苗酸,通过碱基互补配对原则与RNA或DNA发生特异性结合，在转录

3、、转录后水平以及表观遗传学水平调控细胞的增殖、凋亡等功能6o环状RNA(CircRNA)是一种单链RNA,由外显子转录而来的共价闭环结构，可作为miRNA海绵，通过持有RNA结合蛋白以及控制选择性剪接和亲本基因的表达7,在转录和转录后水平发挥调控作用。非编码RNA的出现为CVD研究提供了全新的视角。现就非编码RNA在CVD的诊断价值及调控作用的研究进展进行综述,以期为临床诊断及治疗提供新的思路。1、非编码RNA与急性心肌梗死(acutemyocardia1infarction,AMI)AMI是因冠状动脉血供减少引发的心肌严重持久的缺血坏死，心肌缺血和再灌注损伤贯穿于整个发病过程8,氧化应激、凋

4、亡、钙超载等因素是AM1发病的重要机制9omiR-208asmiR-499、miR-133和miR-1在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者血清中水平显著升高,是最早被发现的可以作为AMI的生物标志物10omiR-208a对AMI的诊断敏感性和特异性均高于心肌肌钙蛋白I(CTnI)11omiR-21在AM1患者血浆中的水平明显升高，与CTnI及肌酸激酶同工酶(CK-MB)呈现相关性12,而且与miR-1和miR-499相结合，诊断效率显著提高，优于心肌肌钙蛋白T(cTnT)120虽然miRNA对AMI诊断的敏感性和特异性存在差异但可以将不同释放动力学的miRNA整合到一起作为AMI发病过程的

5、检测指标及候选生物标志物，如miR-122-5p,在AM18h内水平升高至峰值，12h以后下降13,而miR-181a在AM16h即升高而且24h达高峰值14o多种miRNA被证实在AMI差异表达，如miR-122、miR-101xmiR-150smiR-145等，发挥保护或者加重AM1的作用10o最早关于IncRNA的研究是在一项414例AM1患者和86例健康对照者的血细胞中被发现的15,低氧诱导因子IA反义RNA2(aHIFX肺腺癌转移相关转录因子1(MA1AT11细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2B反义RNA1(ANRI11钾离子电压门控通道亚家族q成员1重叠转录1(KCNQ1OT1)差异表

6、达,而且MA1ATIsANRI1KCNQ1OTZA1以及心肌梗死相关转录物(MIAT)可以区分STEMI和非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMIX在AMI小鼠模型中，发现心肌InCRNAMA1AT1表达量增高,与AMI患者血液中的IncRNAMA1AT1表达趋势一致，而敲除IncRNAMA1AT1后，可以影响miR-320-张力蛋白同源物(Pten)通路，抑制凋亡的发生，在AMI中起到保护作用16o越来越多的InCRNA被发现并可以调控miRNA参与AMI20CircRNAMICRA无法在血清或血浆中检测，主要在AMI患者外周血细胞中表达，其表达显著降低，反映左心室射血分数的下降，可以作为34个

7、月后AMI预后的预测因子170CircRNATt3通过作为miR-15b海绵抑制其表达增加下游蛋白Ar12的表达，进而减少心肌细胞凋亡，产生保护性作用18o尽管InCRNA及CircRNA的敏感性不如miRNA,但仍有潜力作为AMI的生物标志物以及干预靶点。2、非编码RNA与心力衰竭(KeartfaiIurefHF)细胞凋亡、纤维化及肥厚等均参与HF的发病过程19,但早期症状、体征的不典型和生物标志物的缺乏使得HF的早期诊断变得困难。研究发现miRNA广泛参与HF的病理生理阶段，并且在人类和小鼠模型的心脏组织和血液样本中对miRNA表达谱进行了研究，发现了大量差异表达的miRNAo一项meta

8、分析20通过选票计数排序（VCR）策略和定量稳健排序聚合（RRA）方法对确定的45项研究进行分析，确定了HF中一致的失调miRNA列表进行基因富集分析和miRNA-mRNA网络构建,确定了16个最具有HF特异性的miRNA,包括3个上调的miRNA（miR-21xmiR-214和miR-27b）和13个下调的miRNA（miR-133axmiR-29asmiR-29bxmiR-451xmiR-185、miR-133bxmiR-30exmiR-30bxmiR-1xmiR-150xmiR-486、miR-149和miRT65p这些miRNA可能适合作为HF的生物标志物或治疗靶点。抑制miR-27b

9、能够增加过氧化物酶增殖受体Y（PPAR-Y）水平,减轻HF21过表达miR-486-5p能够靶向抑制Pten,对磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸/苏氨酸激酶（PI3KAKT）通路产生抑制，减少心肌细胞凋亡，改善心功能22o还有很多研究提示miRNA在HF中发挥重要的调控作用19,虽然这些miRNA可能对于HF不特异，但可作为IncRNA以及CircRNA调控的通路在HF中发挥重要作用。通过检测慢性HF患者的血浆样本,发现IncRNA1UCAT1表达降低,与预后不良有关而miR-612表达升高在动物实验中下调InCRNA1UCAT1能够靶向调控miR-612HOXA1轴抑制细胞增殖，促进细胞凋亡231

10、在慢性HF患者外周血中，IncRNAGAS5表达下降，而miR-223-3p表达升高，二者对慢性HF的发生以及复发具有较好的预测作用24,通过动物实验证实，抑制InCRNAGAS5的表达能够增加miR-223-3p的水平，进而降低心肌细胞增殖能力，促进凋亡及炎症因子的产生，加重HFo心脏相关CircRNA(HRCR)可以靶向作用miR-223保护心肌病理性肥厚，减轻HF25oCircRNA同源结构域相互作用蛋白激酶3(HIPK3)能够作为miR-17-3p海绵，靶向调节腺苗酸环化酶6型(ADCY6),影响细胞质内Ca2+浓度，影响心肌收缩功能，参与HF260最新一项大鼠HF模型研究发现,cir

11、j0062389能够调控转化生长因子田(TGF-1)/Smad3信号通路，沉默circ_0062389可以减轻心肌细胞凋亡,改善心功能27o虽然测序技术的局限性以及CricRNA的稳定性和长半衰期等因素使得能够检测出差异表达的CircRNA有限，但仍不可忽视CircRNA对HF的调控作用。3、非编码RNA与心肌肥厚(myocardia1hepertrophy,MH)MH是由复杂的信号通路级联驱动的，特征是细胞在形状、大小和功能上的调整。miR-1是心脏最丰富的miRNA,在主动脉弓缩窄术诱导的MH中,miR-1的下调解除了对生长相关的靶基因RaSGAP、CDK9、Rheb和纤连蛋白的抑制作用,

12、诱导MH28omiR-1还可以抑制靶基因Hand2、Igf1和twinfi1in1的表达预防MH29o这些研究提示miR-1可以作为MH潜在的治疗靶点。随着研究的进展发现，miR-133xmiR-101xmiR-145、miR-9,miR-26b等具有抗MH调控作用29o还有一些miRNA能够通过正性调控促进MHomiR-21作为最被人们熟知的心血管疾病相关miRNA,能够靶向调节磷酸酶和Pten,激活AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路途径引起MH30O而miR-21的过客链miR-21-3p可以靶向调节组蛋白去乙酰化酶-8(HdaC8)、含山梨醇和SH3结构域的蛋白2(Sor

13、bS2)和PDZ-1IM结构域5(PdIim5)促进MH31-32Jo除此之外,miR-155、miR-199家族、miR-208家族、miR-22、miR-30a、miR-212/miR-132家族等都参与到促进MH的调控过程290在主动脉弓结扎术的小鼠模型中，IncRNAAhit通过与染色质修饰剂多梳蛋白抑制复合物2(PRC2)相互作用并将其招募到肌细胞增强因子2a(MEF2A)的启动子上，抑制MEF2A的表达，抑制MH33o而IncRNAChaSt作为cis调节元件，其表达的增高抑制P1ekhm1蛋白的表达，促进MH34oIncRNA也可以与miRNA一起构成调控轴参与到MH的病理过程。

14、InCRNAMhrt通过调控miR-145a-5pK1F4myocardin轴抑制MH35,而IncRNATUG1通过靶向作用miR-34aDKK1Wnt-Catenin信号通路减轻MH36o目前关于CircRNA与MH的研究相对较少，Wang等25最先证实了心脏相关的CircRNAHRCR可以直接作为miR-223的海绵，消除miR-223对下游靶基因ACR的抑制作用，减轻MHo而在血管紧张素II(Ang)诱导的小鼠MH模型中，circRNA_000203通过海绵机制抑制miR-26b-5p和miR-140-3p对Gata4的靶向调控作用加重MH37o在一项压力超载引起的MH模型中，沉默ci

15、rcHIPK3通过海绵miR-185-3p能够减轻MH38o在今后的研究中更应该重视CircRNA对MH的调控作用，以期提供更多的干预靶点。4、非编码RNA与心肌纤维化(myocardia1fibrosis,MF)MF是多种应激诱导成纤维细胞增殖以及成纤维细胞向肌成纤维细胞转变的病理性结果，以胶原蛋白及细胞外基质的堆积为主要特征。miRNA既可以靶向调控细胞外基质（ECM）蛋白的基因，也可以产生抗心肌成纤维细胞获得活化分泌表型的作用。作为最被熟知的miRNA,miR-21在MF中的调控机制亦被广泛研究。miR-21不仅能够靶向调节SPry1激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路促进MF39

16、r也可以靶向Pten通过增加MMP2促进MF40o在一项AMI小鼠模型中，miR-21可以靶向调控Smad7,促进MF410miR-29家族不仅参与了AMI后ECM的产生和纤维化过程，而且可以调控包括ECM基因弹性蛋白等促纤维基因的表达29omiR-125b则可以通过靶向调控关键的纤维化生成抑制剂we1in,促进纤维化过程42omiR-133和miR-30则可以通过调控Ctgf,对胶原蛋白的合成产生影响43JO更有意思的是，IncRNAGAS5通过靶向调控miR-21,影响PTEN/MMP-2通路,调控MF400circHIPK3可以作为miR-29b-3p的海绵，抑制circHIPK3可以减轻AngU诱导的MF44ocirc_1AS11可以作为miR-125b的海绵，通