重组胶原蛋白行业调研分析.docx

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1、引言：2023年8月1日，YY/T1849-2023重组胶原蛋白行业标准正式实施。其中，巨子生物作为该项行业标准的起草单位之一,其主要高管和研发人员共同参与了标准的制定。YY/T1849-2023重组胶原蛋白规定了重组胶原蛋白的质量控制要求、检测指标及其检测方法等,适用于作为医药行业原材料的重组胶原蛋白的质量控制。此项标准对重组胶原蛋白行业具有里程碑意义。随着行业标准的正式实施,重组胶原蛋白行业终于迎来从“觉醒”到规范化发展的跨越式进步，将不符合标准的原料排除在市场之外,有利促进了行业的自律和技术创新和升级,将进一步促进市场向良性和规范化发展。01永葆青春的秘密：胶原蛋白(-)什么是胶原蛋白？

2、胶原蛋白为细胞外基质(ECM)中的主要组成成分，是哺乳动物体内含量最多的蛋白质，占蛋白质总量的25%-30%,约体重的6%,广泛分布于结缔组织、皮肤、骨骼、内脏细胞间质及肌腔、韧带、巩膜等部位。一个正常成年人体内约有3kg胶原蛋白，约90%的胶原蛋白存在于皮肤和骨头中。(-)胶原蛋白的分型不同类型胶原蛋白的功能和存在部位有所区别。目前人类研究发现的胶原蛋白共28种，其中以I至V型较为常见。I型胶原蛋白是最普遍存在的胶原蛋白，占人体胶原蛋白总量的90%,占总蛋白质质量的近20%,主要存在于皮肤、骨和肌腱；II型胶原蛋白是软骨和玻璃体中的主要成分；In型胶原蛋白在新生儿皮肤中含量较高，能够为细胞提

3、供充足的营养，维持皮肤的饱满润滑；W型胶原蛋白是构成基底膜的重要成分；V型胶原蛋白存在于主要由I型胶原蛋白组成的纤维中，为I型胶原蛋白纤维形成支架，可能在基膜和结缔组织之间起着“桥梁”作用。（三）“美丽市场”规模巨大，增长迅速巨子生物招股书显示，2023年，中国胶原蛋白产品市场规模为288亿元,2017-2023年CAGR+31.3%；预测2027年有望达到1738亿元，对应2023E-2027（E）CAGR+34.3%o图1：我国胶原蛋白产品市场规模及增速市场规模（亿元）一增长率（）数据来源：巨子生物招股书02胶原蛋白从哪来？胶原蛋白制取方式主要为动物源提取法和基因工程重组法。目前采用动物源

4、提取法的代表公司为创尔生物、台湾双美、华熙生物（益而康）、贝迪生物及长春博泰等；采用基因工程重组法的代表公司为巨子生物、丸美股份、创健医疗及聚源生物等。（一）动物源提取法是主流提取动物源胶原蛋白的方法主要有酶解法、中性盐法和酸解法，其中酶解法和酸解法的产业化应用更为广泛。常用的原料有：牛跟腱、猪皮、牛小肠、牛软骨、猪软骨和鱼皮等。酶解法速度快、效率高、得率高、所得产物理化性质稳定。企业常使用胃蛋白酶、胰蛋白酶等蛋白酶限制性切割端肽，以提升胶原蛋白在中性溶液或酸溶液中的可溶解性，得到保持完整三螺旋结构的酶溶性胶原蛋白。蛋白酶的加入显著提高胶原蛋白的得率，降低免疫原风险，提升产品品质，因此酶解法常

5、被用于提取高品质胶原蛋白。酸解法提取成本较低，但提取时间长，产率较低，产品有较高免疫原风险。酸解法是指样品在经过前期除脂、除杂蛋白后，将其置于低离子强度的酸性介质中，让胶原蛋白分子之间的盐键、Schiff碱受到破坏，从而将胶原蛋白溶解出来,通过盐析、透析等步骤最终得到酸溶性胶原蛋白。酸解法提取的胶原蛋白同样能保持完整三螺旋结构，但由于非螺旋区未得到切除，可能有更高的免疫原风险，因此酸解法常用于从猪皮中提取食用级胶原蛋白。（二）基因工程法是未来趋势基因工程法制备重组胶原蛋白主要包括表达体系的构建、发酵以及纯化3个过程。表达体系的构建：解构特定类型胶原蛋白的基因图谱，将基因进行特定序列设计、酶切和

6、拼接、连接载体后转入宿主细胞；发酵：培养宿主细胞，使其发酵表达生产胶原蛋白；纯化：对菌液进行离心、过滤、离子交换、洗脱和冷冻干燥等纯化操作。目前，表达体系的构建按照宿主细胞的类别可分为微生物（大肠杆菌/毕赤酵母）、动物（小鼠/幼蚕）、植物（转基因烟草/转基因玉米）三大不同表达体系，其中微生物表达体系因成本低、生长繁殖快、培养周期短、可操作性强、易于产业化等优势被国内企业广泛选择。微生物表达体系的宿主细胞可分为原核生物和真核生物两类，目前国内采用重组法的企业主要选用大肠杆菌（原核生物）和毕赤酵母（真核生物）。大肠杆菌表达体系生长周期短、生产成本低，但原核表达缺乏真核翻译后系统，过量表达动物蛋白的

7、不溶性，发酵表达后纯化困难。毕赤酵母易高细胞密度发酵、不产生内毒素，因而简化了纯化和灭菌过程，但其以甲醇为诱导物，容易产生细胞毒性。此外枯草芽抱杆菌、酿酒酵母、甲醇酵母、丝状真菌等也可作为表达体系的宿主细胞，并根据其特性在商业化程度上各有不同。03胶原蛋白都能干啥？胶原蛋白在美丽与健康领域均有应用。鉴于胶原蛋白优质的止血和细胞再生作用，胶原蛋白在健康领域的生物医用材料和功能性食品饮料均有应用。同时胶原蛋白作为皮肤中重要的蛋白质，凭借其良好的支撑、修复、保湿、美白等性能,在美丽领域中主要用作注射填充材料、功效性敷料，同时在功效性护肤品、一般护肤品中也有应用。表1胶原蛋白的应用领域产品一级领域二级

8、应用领域三级应用领域胶原蛋白产品健康生物医用材料医用敷料骨修复材料其他方向：手术缝合线、药物载体等功能性食品饮料保健品胶原蛋白饮胶原蛋白粉美丽注射填充料胶原蛋白针护肤以及治疗功能性敷料功效性护肤产品一般护肤品数据来源：巨子生物招股书（-）健康领域：医用敷料为基础，骨修复为未来方向胶原蛋白因低免疫原性、可生物降解性、修复特性、止血特性和优良的物理机械性能等成为了理想的生物医学材料，广泛应用于医用敷料（创面敷料-高端创伤敷料、外科敷料/材料-胶原蛋白海绵）、骨修复材料（人工骨）、手术缝合及药物载体等方向。1、医用敷料（I）创面敷料：高端创伤敷料高端创伤敷料主要针对的是较为复杂的伤口护理，包括慢性伤

9、口、烧伤、复杂手术伤口等，此类伤口通常愈合难度较大、愈合时间较长。高端创伤敷料主要以湿性伤口愈合理论为基础，具有减轻换药痛苦、缩短愈合时间、减少换药次数、降低医务人员的劳动强度、降低综合治疗成本、换药操作简便易行等优点。国内市场中的代表性胶原类高端创伤敷料产品主要为创建医疗的酵母重组胶原蛋白创伤凝胶敷料、酵母重组胶原蛋白创伤凝胶（悦可丽）等均为类医疗器械，主要适用范围集中于痔疮出血、肛门坠胀、肛周瘙痒等症状（2）外科敷料：胶原蛋白海绵胶原蛋白具有优越的止血特性和生物相容性。胶原蛋白与出血创面的接触能引起血小板聚集，缩短血栓形成的时间。同时，胶原蛋白能够刺激血小板释放亚细胞颗粒和凝血因子，凝血因

10、子会主动附着、填塞受损血管，从而促进凝血过程。此外，胶原蛋白还能在接触面形成稳定的凝胶，确保创面新生组织顺利地长出，修复受损创面，大幅缩短伤口愈合时间。我国医院住院病人手术人次稳步增长，2023年受疫情影响手术人次首次出现下滑，2019年我国医院住院病人手术人次达6587万人次，同比+12.4%,增速创近五年新高，手术人次的持续增加将提升市场对胶原蛋白海绵等止血材料的需求，未来胶原蛋白海绵市场规模有望得到逐步扩大。2、骨修复材料胶原蛋白作为生物材料具有高张力、低延展性、纤维定向性、可控制的交联度、无抗原性、高生物相容性、与细胞亲和力高、可刺激细胞增殖分化等性能，同时其在人体内能够实现降解并调控

11、降解速度，因此胶原蛋白逐渐成为骨修复领域产品中的重要成分。目前仅有两家公司的胶原类人工骨产品获NMPA批准上市，分别是华熙生物（益而康）的瑞福，以及奥精医疗的骼金、颅瑞、齿贝。四款产品主要组成成分均为I型胶原蛋白和羟基磷灰石。奥精医疗通过独有的体外仿生矿化技术模拟人体内形成骨骼的生物矿化过程，使I型胶原蛋白及羟基磷灰石有序排列，形成一种与人体骨骼在组成成分和微观结构上均相似的仿生复合材料，具备金属材料、无机非金属材料、高分子材料等其他产品所不具备的高度仿生特点，其骼金、颅瑞、齿贝三款产品分别应用于骨科、神经外科、口腔或整形外科领域的骨缺损修复。3、手术缝合线外科手术，如组织、器官、皮肤的切口与

12、创伤，大动脉的缝合，血管的移植，肌腱的缝合等，大都需要用到手术缝合线。天然材料和合成材料制成的缝合线都存在着某些缺点：不能自然吸收，需要拆线；组织反应大，会发炎；吸收时间过长等。由胶原蛋白制成的缝合线既有与天然丝一样的高强度，又有可吸收性；在使用时既有优良的血小板凝聚性能，止血效果好，又有较好的平滑性和弹性，缝合结头不易松懈,操作过程中不易损伤肌体组织。胶原蛋白缝合线在制备过程中需要进行交联处理，如此才会具有耐水性和较好的耐热水收缩性。交联的方法有铭盐、铝盐，或者甲醛、戊二醛等交联剂交联。为了改善性能，胶原蛋白可与壳聚糖、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺等制成复合纤维缝合线。4、药物载体胶原蛋白还可作为药

13、物载体。胶原蛋白在不同条件下（如温度、pH、离子强度、浓度、组成和其它高分子作用等），可以发生聚集或组装等行为而呈现多种形态，如水凝胶、膜、微球和微纤等，再通过结合抗生素、蛋白类和基因等药物，构建出多样化的药物释放体系，从而达到不同的释放要求和治疗效果。常用的胶原蛋白药物载体系统主要包括眼科胶原罩、烧伤/创伤科用的胶原海绵、用于基因释放的微球、透皮释放的控制材料以及药用胶囊和微胶囊等。（二）美丽领域：应用形态丰富，修复抗衰是主题胶原蛋白在美丽领域的应用包含注射填充材料、功效性敷料、功效性护肤品及一般护肤品多种形态，各形态产品的技术、工艺、渠道、营销、消费者心智等均存在一定的特点。1、注射填充：

14、注射填充领域的下一个重磅材料皮肤的衰老与胶原蛋白的流失密切相关。I型胶原在皮肤中以纤维状构成弹力网，支撑皮肤。In型胶原可以维持皮肤饱满、润滑、有光泽。随着人体生长、老化，IH型胶原逐渐流失，部分I型胶原发生交联或是断裂，成纤维细胞分泌胶原的速度降低，皮肤容易失去支撑而产生局部皱纹。胶原蛋白有望凭借四重功效成为注射填充领域的下一个重磅材料：1、支撑填充：胶原蛋白是人体天然的组织支架材料，能在结缔组织与弹性蛋白及多糖蛋白相互交织形成网状结构，而其自身的三螺旋结构能产生一定的机械强度。注入体内的胶原蛋白与人体自有胶原一同支撑皮肤，同时对蛋白酶有中度抵抗力，不会立即分解，分散的胶原形成柔软、粘稠的纤

15、维结构，能使凹陷恢复，实现支撑填充效果。2、修复：注射胶原后的数周内，成纤维细胞、脂肪细胞和毛细血管都会向注入的胶原移动，促进人体自身胶原的分泌和组织的构建，填充和修复受损的皮肤。3、保湿：首先胶原蛋白分子中含有大量的羟基。羟基是典型的极性基团，与水可形成氢键。分子上羟基越多，亲水性就越大，因此胶原蛋白有着相当好的保湿作用。其次胶原蛋白水解后产生的甘氨酸、丙氨酸、天冬氨酸和丝氨酸都是天然保湿因子。最后胶原蛋白的三螺旋结构能和水分子结合发生水合作用，羟脯氨酸连接水分子形成水合骨架结构，从而固定住部分水分子，起到保水功效。4、美白：皮肤颜色主要由黑色素的含量和分布决定。人体内的酪氨酸在酪氨酸酶的催

16、化作用下会转化为黑色素。胶原蛋白富含酪氨酸残基，可以与皮肤中的酪氨酸竞争，与酪氨酸酶的活性中心结合，从而抑制黑色素的生成。医美用胶原蛋白植入剂与透明质酸钠注射剂相比各有千秋，有望通过错位竞争，在注射剂市场占一席之地。功效上,胶原蛋白的修复能力更强，能够刺激人体成纤维细胞分泌胶原蛋白，有一定再生功能，同时有更好的美白功效；填充效果上，胶原蛋白注射剂的效果更为自然，不易吸水位移出现变形，因此胶原蛋白更适合填充泪沟、法令纹和唇部；性价比上，胶原蛋白效果维持时长与玻尿酸相近，但价格更高，暂不具备性价比优势。胶原蛋白填充剂与肉毒素注射针剂相比，其作用功效的侧重点有所不同，有望通过聚焦不同细分市场，实现市场份额的扩张。相比于肉毒素，胶原蛋白的除皱功效主要适用于静态皱纹，如衰老引起松垮下垂，能够通过