2023分化型甲状腺癌术后促甲状腺激素抑制治疗现状和思考.docx

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1、2023分化型甲状腺癌术后促甲状腺激素抑制治疗现状和思考摘要治疗达标率低是目前促甲状腺激素(TSH)抑制治疗面临的主要问题。循证医学证据显示，TSH抑制治疗可降低分化型甲状腺癌病人肿瘤复发风险,延长生存时间。回顾指南演变过程，从初始复发风险分层概念的提出和细化、复发风险低危者TSH控制目标放宽，到动态疗效与副反应双风险评估体系的建立,可以看出TSH抑制治疗与监测正在从是否达标并积极防治副反应，向个体化、精准化、动态评估的方向发展。如何加强对病人进行规律、有效的随访，迫切需要主诊医师积极主动参与现代智能化随访模式的研发与实施。分化型甲状腺癌(differentiatedthyroidcarcin

2、oma,DTC)是甲状腺癌最常见的病理类型，占比达94%,分为乳头状癌(papi11arythyroidcarcinomas,PTC滤泡癌(fo11icu1arthyroidcarcinoma,FTC嗜酸细胞癌(OnCoCytiCcarcinoma,OCA)、分化型高级别甲状腺癌(differentiatedhigh-gradethyroidcarcinoma,DHGTC)4种病理类型1-2O手术、放射性碘治疗(RAIH足甲状腺激素(thyroidstimu1atinghormone,TSH)抑制治疗是DTC的主要治疗方法3oTSH抑制治疗的基本原理是通过外源性给予大量甲状腺激素,反馈性抑制T

3、SH在正常低限或低限以下、甚至检测不到的程度，从而达到抑制DTc细胞生长的目的30临床研究结果表明,TSH抑制治疗可显著改善DTC病人总生存期和无病生存期，并且降低复发率4-5oTSH抑制治疗用于临床已有80多年历史，但检查手段的不断进步使DTC管理逐渐趋向精细化，例如：高分辨率超声和甲状腺球蛋白（Tg）检测的广泛使用增加了早期肿瘤及术后生化或结构不良性复发的检出率6;TSH与Tg检测敏感度的提升促进TSH抑制目标值细化70但另一方面，临床医生对TSH抑制治疗基本理论与研究进展的学习与理解存在较大差异，导致治疗不足与过度的现象同时存在。本文介绍TSH抑制治疗的实践现状，回顾其循证医学证据和指南

4、演变，并探讨本领域尚未解决的问题。1 TSH抑制治疗的临床实践现状1.1 实际达标率低尽管国内外指南已经对DTC术后TSH抑制目标做出明确推荐，但临床实践中TSH达标率仍不明确，现有的研究比较有限3z8我国一项多中心前瞻性研究调查2013例中高危DTC病人的临床资料发现，91.5%的病人接受TSH抑制治疗,随访1年时TSH达标率为61.4%9;另一项单中心队列研究结果发现，随访1年时甲状腺全切除病人TSH达标率为38.8%,而腺叶切除病人的TSH控制更好，达标率达68.6%10土耳其的一项多中心横断面研究结果显示，DTC术后仅29.2%病人TSH控制在目标范围内，而治疗不足、治疗过度占比分别为

5、20.4%、50.4%11o上述观察性研究结果提示，真实世界中TSH抑制治疗的达标比例2/3。若病人不能终生坚持定期复诊、接受动态评估并调整TSH抑制目标，长期TSH达标率可能进一步降低。1.2 治疗不足与治疗过度并存达标率低与医生对TSH抑制治疗的认知相关。近期，一项研究调查了美国内分泌科和外科医师对TSH抑制治疗的态度，结果显示,80.4%受访医生认同中危DTC病人应行TSH抑制治疗,另分别有48.8%、29.7%的受访医生认同低危、极低危PTC病人应接受TSH抑制治疗12o这说明不同医生对TSH抑制治疗的观点或决策存在较大差异，治疗不足和过度的情况同时存在。笔者认为，高估复发风险、治疗过

6、程中未行动态疗效评估、不重视定期随访是导致治疗过度的主要原因，而过度担心TSH抑制副反应、认为TSH治疗没有意义可能是导致治疗不足的主要原因。不恰当的用药方式将影响TSH控制水平。口服左旋甲状腺激素(1-T4)的同时摄入牛奶、咖啡、豆制品、钙和铁补充剂等,将延缓并减少1-T4吸收13o多种药物，如胺碘酮、利福平、卡马西平、质子泵抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等,影响1-T4代谢,与1-T4合用时增加1-T4需求量13如果DTC术后病人已服用常规抑制治疗剂量每天2.02.5)gkg的1-T4但TSH仍高于目标值应注意排查食物和药物因氯1302 TSH抑制治疗的循证医学证据2.1 中高危DTC病人TSH

7、抑制治疗的有效性美国Mazzaferri和Jhian团队的队列研究始于1970年，被认为是TSH抑制治疗方面的里程碑式研究14o对1355例DTC病人随访30年发现，其10、20、30年生存率分别为91%、83%、76%,肿瘤复发率为21%;术后TSH抑制治疗明显减少了复发、转移，降低病死率，而且在排除首诊时已出现远处转移者后,TSH抑制治疗仍存在上述获益15o该研究基线资料中平均肿瘤直径为2.5cm、颈部或纵隔淋巴结转移发生率为42%,提示确诊时DTC分期已经较晚。虽然当时TSH检测的敏感度不足,无法精准测定TSH抑制目标值，而且超声检查、血清Tg检测等方法尚未普及，无法监测较小的复发灶，但

8、上述研究成果仍证实了TSH抑制治疗在减少DTC复发和死亡方面的价值160近年的一项基于美国国家癌症数据库（NCDB）的回顾性队列研究纳入了1.8万例高危DTC病人，其结果再次验证，高危PTC病人手术后联合TSH抑制治疗，或联合RAI和TSH抑制治疗，相比于单纯手术,病人5年生存率分别提高3.8%、7.3%17o高危DTC病人采用TSH抑制治疗的获益比较明确，而纳入更广泛人群的结局如何呢？美国国家甲状腺癌治疗合作研究组（NTCTCSG）从1987年起前瞻性收集14个中心登记的甲状腺癌病例资料，对2936例DTC病人随访14年发现,死亡风险相对低危（期）病人TSH维持在低于正常水平时，较未抑制TS

9、H者总生存期显著提高；而高危病人（In或IV期）将TSH抑制在接近0.1m1水平可显著提高无病生存期和总生存期18-19o该研究随访25年时队列扩大至4941例DTC病人，结果发现，无论是低危还是高危病人,相较TSH未抑制（高于正常下限），适度的TSH抑制（0.1m1至正常）可显著提高无病生存期和总生存期412019年，JAMA杂志发表的一项回顾性研究结果引发了对中高危DTC病人TSH抑制治疗必要性与获益切点的争议。该研究纳入19792015年确诊的867例中高危复发风险的DTC病人，平均随访7.2年,TSH抑制治疗未能改善无病生存期，因死亡例数较少无法分析对总生存的影响20o须指出，此队列的

10、DTC病理类型分布与既往人群流行病学研究有较大差异，PTC与FTC占比相对较低，分别为69.2%.4.7%,而嗜酸细胞癌与低分化癌占比较高，分别为23.1%.2.8%21o2.2 低危DTC病人TSH抑制治疗的有效性2010年，Sugitani等26报道了迄今唯项TSH抑制治疗的随机对照研究。共纳入433例PTC病人，88.5%为AMES（即年龄、远处转移、肿瘤浸润与直径评分）低危，随机分为TSH严格抑制组和TSH维持在正常范围组。中位随访6.9年后，两组间复发率、无病生存率差异均无统计学意义（P0.05但令人遗憾，此项研究并未设计轻度抑制组（0.1-0.4m1）,且随访中通过颈部超声和CT检

11、查确认是否存在肿瘤复发,并未行血清Tg检测和全身核素显像检查，对肿瘤残留和复发的监测不够灵敏27o2015年以前的TSH抑制治疗相关研究主要集中在复发风险中高危人群，而对复发风险低危的DTC病人研究很少2802015年后，多项回顾性研究探讨了低危DTC病人行腺叶切除术后的TSH抑制目械28o但须注意,TSH抑制目标的制定应基于术后初始复发风险、动态疗效评估，而非仅手术方式，即使是采用腺叶切除术的病人，术后仍可能评估为复发风险中高危。因此，未来需要纳入标准设计更完善的前瞻性研究，探讨适合复发风险低危DTC病人的TSH抑制治疗目标以及可以长期坚持的专业追踪或随访模式29o2.3 TSH抑制治疗的安

12、全性TSH抑制治疗的副反应主要集中在心血管和骨骼系统。长期将TSH抑制在正常低限以下（尤其是0.1m1）将增加心律失常（房颤、早搏）及心脏舒张功能障碍的发生风险30o老年、有心血管病史者是心血管副反应的好发人群，应重点关注并给予充分评估和监测，检查项目包括血脂、心电图、超声心动图、动态心电图和颈动脉彩色多普勒血流显影30-32o相比经验性TSH抑制治疗,完善复发风险分层、心血管风险评估并干预心血管基础疾病后进行TSH抑制治疗的病人因心血管及其他疾病住院率明显降低89%331使用B受体阻滞剂、减少1-T4剂量使甲状腺功能恢复正常,可以逆转TSH抑制相关的心功能异常34-37o目前，多数研究表明,

13、TSH抑制治疗不影响男性、绝经前女性的骨密度（BMD）,但可能降低绝经后女性的BMD38-40o绝经后女性和老年人是骨质疏松的好发人群，TSH抑制治疗期间应给予重点关注，治疗前评估基础骨矿化状态并定期监测BMD41-420关于长期随访过程中BMD的复查频率，目前指南并未给出明确推荐。但近期一项回顾性研究显示，基线BMD的T值与骨质疏松发生风险显著相关，基线轻度、中度、重度骨量降低的中老年DTC女性约10%进展为骨质疏松,所需时间分别为7.1、5.4、1.3年，提示起始TSH抑制治疗前已存在重度骨量降低绝经后女性应增加BMD监测频率43o此外，应鼓励DTC病人坚持健康生活方式（均衡饮食、加强运动

14、、戒烟戒酒），绝经后女性在TSH抑制治疗期间应接受骨质疏松初级预防治疗40,42o3 指南对TSH抑制治疗推荐的变迁3.1 初始复发风险分层概念的提出及细化早期的甲状腺癌术后管理选择主要依赖于TNM分期，但TNM分期仅考虑了肿瘤直径及侵袭范围、淋巴结转移、远处转移和病人年龄，其价值在于预测死亡，可能错误估计一些病人的复发风险44o2006年，美国甲状腺学会（ATA）指南首次提出明确的术后复发风险分层标准，根据临床病理特点、术中所见、治疗后1311全身显像（RxWBS）结果将手术后的DTC病人分为低危、中危、高危,但并未严格根据上述分层给出相应的TSH抑制目标44o2009年，ATA指南沿用上述

15、分层,并纳入颈部淋巴结转移、术后高Tg血症2个指标,首次提出根据复发风险分层制定初治期TSH抑制目相45o2015年，ATA指南进一步细化分层，纳入转移淋巴结大小及数目、FTC血管侵犯程度、基因分子学特征等指标，对病理学检查及亚分型的精细度提出更高要求8o3.2 放宽复发风险低危者TSH抑制治疗目标2006年,ATA指南建议低危、高危病人TSH分别维持在0.10.5mU/1和0.1m144;而2009年,ATA指南扩大了TSH抑制治疗的适用人群，建议低危和中或高危病人分别将TSH水平分别维持在0.10.5mU/1和0.1m1450过去20年全球甲状腺癌年发病人数增长约4.8倍，年死亡人数约增长

16、1.7倍46-47Jo以美国为例，自20世纪80年代开始PTC发病率快速上升，其中局部未扩散、直径2cm的PTC发病率上升速度最快，可以推断低危DTC在疾病谱中占比增加48-490在此背景下，2015年ATA指南呼吁对缺乏高侵袭性证据的DTC病人采取以简胜繁或适度治疗(1essismore)的管理策略,TSH抑制治疗目标值亦较前有所放宽501复发风险低危、中危病人TSH目标分别放宽至0.12.0mU/1、0.1-0.5mU/1,复发风险高危病人TSH仍需严格控制在0.1m17o我国最新指南共识对TSH抑制治疗目标的推荐与2015年ATA指南保持一致42,51-520可见，TSH抑制治疗的涵义已经有所拓展，其目标值不再局限于正常低限