2023糖尿病心肌病发病机制的研究进展.docx

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1、2023糖尿病心肌病发病机制的研究进展糖尿病（DM）是全球范围内的一种严重流行病，心血管疾病占DM患者死亡的大多数。糖尿病心肌病（DCM）被定义为一种由DM引起的心脏功能障碍，不存在冠状动脉疾病和高血压。1型或2型糖尿病患者发展为扩张型心肌病甚至心力衰竭的风险很高。2型糖尿病环境中肥胖和胰岛素抵抗的代谢紊乱会导致包括心脏在内的器官出现血脂异常和随后的脂质诱导毒性（脂毒性尽管已经提出了DCM的各种机制，但对脂毒性如何改变心脏功能以及DM如何诱导临床心脏综合征仍不完全了解。随着最近的进展，本文总结了糖尿病心脏脂质诱导心脏毒性的最新发现，并讨论了DCM发表机制病发现治疗的新靶点。1能量产生与线粒体功

2、能障碍在有氧氧化中，细胞葡萄糖经过糖酵解和TCA产生三磷酸腺苜（ATP）,而脂肪酸经过B-氧化和三竣酸循环（TCA专家测量到ob/ob小鼠的耗氧率（MVO2）水平较高,并伴有心脏功能减弱1。由于其分子的差异，脂肪酸（FA）在能量生产方面不如葡萄糖有效，因为它们消耗更多的氧气来生产ATPo因此,缺血时和糖尿病时都会发生底物改变以促进恢复2-3。然而，FA的低效能量生产不足以解释观察到的糖尿病心脏衰竭。必须考虑线粒体的作用。线粒体容易受到特定分子或药物的干扰。由于被吸收的FA通过线粒体膜被氧化，因此大量的FA会给线粒体带来负担。FA的过度处理，以及多方面的下游损伤，如有害的活性氧(ROS)合成、有

3、毒的脂质中间体和线粒体解偶联,构成了脂毒性网络。在详细研究这些之前,值得注意的是，动态线粒体分裂、线粒体融合和线粒体自噬在线粒体质量控制中至关重要4o2线粒体融合、分裂和重塑当线粒体融合蛋白1(Mfn1)和线粒体融合蛋白2(Mfn2)促进线粒体外膜(OMM),而视神经萎缩1(0pa1)S因促进线粒体内膜(IMM)时,线粒体融合、分裂和重塑融合开始。Tsushima等58在一个过表达长链酰基辅酶a合成酶1以模拟脂毒性的模型中，通过检测动力蛋白相关蛋白1(Drp1)(裂变相关蛋白)和Opa1,证实了线粒体分裂增加和融合减少，表明线粒体分裂和融合之间的平衡失调是心脏功能障碍的原因之-6-7o从融合到

4、分裂的转变，以及线粒体碎片的增加，也被认为与有害的ROS合成有关8-9。来自糖尿病小鼠模型的心脏,专家们发现有序崎线粒体数量减少，线粒体融合-分裂轴失衡，这支持了上述假设10。他们随后提出，这种失衡与线粒体自噬停滞相结合，会诱导线粒体重塑事件和功能变化。3线粒体自噬在心脏领域，线粒体自噬比脂噬得到更全面的研究。从字面上看，线粒体自噬是一个通过自噬体消除功能失调的线粒体以维持细胞内稳态的过程11。有几种诱导线粒体自噬的方法：PTEN诱导激酶（PINK）Parkin途径、FUN14结构域含（FUNDC1）途径和BC12/腺病毒E1B19kDa相互作用蛋白3（BNIP3）/NIX途径,前两种途径是泛

5、素依赖性的12。线粒体的这种加工被认为会破坏ATP合成和ROS产生的稳态。当PINK1被耗尽时，氧化应激、细胞凋亡和纤维化被促进。ROS水平升高反过来通过线粒体去极化触发线粒体自噬，并通过超氧化物阴离子和其他氧化分子破坏细胞成分12。这样，线粒体自噬被视为保护线粒体质量和细胞内稳态的保护机制。使用表达心脏特异性Mito-Keima的转基因小鼠，已经证实在糖尿病模型的早期阶段线粒体自噬水平增加,即使在高脂喂食（HFD）2个月后，当其开始减少时，这种自噬水平也会持续13。尽管最近,Tong等14提出并证实了由U1k1Rab9途径介导的不依赖于1C3的替代性线粒体自噬的存在，大约在HFD的第五个月达

6、到顶峰。在这些糖尿病模型以及具有线粒体自噬相关基因敲除的转基因小鼠（Parkin和U1k1）中，心脏功能受损13-14。我们已经知道，自噬流量在第五周上升，在第二个月下降，它们与线粒体自噬的差异引发了上游机制如何控制这些改变以及这些改变如何对心脏功能产生影响的问题。此外，线粒体自噬的周期性激活和扩张型心肌病的逐渐恶化之间的差异允许人们假设增加的线粒体自噬在恢复线粒体质量方面效率低下，或者不同类型的线粒体自吞噬可能在效率上不同。如果线粒体自噬不足以保护细胞免受脂毒性的影响，那么是否存在线粒体自噬开始损害细胞的点，即致命的线粒体自噬，应该进行讨论。4代谢中间体4.1 神经酰胺当脂肪酸发生氧化时，会

7、产生大量的分子，包括神经酰胺、DAG和酰基肉碱。作为一种代谢中间体，神经酰胺可以由不同的合成酶（神经酰胺合成酶1-6）和不同位置的途径产生15o这些途径，包括内质网（ER）中的从头合成途径，产生不同脂肪酰基链长度和功能的神经酰胺16。在祖克糖尿病脂肪（ZDF）大鼠和人的心脏中，检测到神经酰胺的细胞内浓度显著升高，这被认为是DCM神经酰胺发展的部分原因17。神经酰胺作为一种毒性中间体，可能诱导细胞凋亡18、胰岛素抵抗19、自噬和线粒体功能障碍。就线粒体功能障碍而言,DiPao1a等20报道了使用C2-神经酰胺抑制电子传输链（ETC）复合物。后来，Raichur等21证实，U6神经酰胺在作用于不同

8、复合物时也可能中断ETCo然而，这些类型的抑制不适用于C24-神经酰胺22。最近，一些专家认为，凋亡可能参与了线粒体功能障碍的诱导，但具体细节尚待证实23。神经酰胺也被证明在自噬甚至有丝分裂中发挥作用24。神经酰胺诱导自噬的研究主要集中在癌症上，这会导致细胞死亡和肿瘤抑制（致命自噬）16。除了致命的自噬外，神经酰胺也可以诱导非致命的自噬25。然而，目前尚不清楚这些细胞结果的差异是否归因于不同类型或水平的神经酰胺。谈到线粒体自噬，研究表明，神经酰胺，特别是C18神经酰胺，将自噬体靶向线粒体，然后抑制ATP的产生和肿瘤生长，这一过程被称为致命的线粒体自噬16o相反，尚未得出神经酰胺诱导的促生存线粒

9、体自噬的结论。鉴于神经酰胺水平升高与功能恶化之间的相关性，神经酰胺诱导的心脏线粒体自噬的影响应进一步研究。4.2 二酰甘油(Diacy1g1ycero1s)是当脂肪酸附着在甘油三酯(TAGs)组成中的甘油-3-磷酸上时形成的代谢中间体26。为了研究酸脂单烯基二酰基甘油(DAG)的不良影响，DAG-蛋白激酶C(PKC)途径得到了一致的解决。PKC是一种Ca2,氧化剂或脂质活化元件，被认为与钙处理、纤维化、心肌病甚至心力衰竭有关27-28。此外，神经酰胺可能使不依赖于DAG的PKCs诱导收缩功能障碍29。总之,对神经酰胺、DAG和酰基肉碱作用的研究将在DCM的研究中具有前景。5活性氧(reacti

10、veoxygen)和氧化应激(oxidativestress)活性氧和氧化应激是在质子轨道外具有不匹配电子的分子群，通常以H2O2、02或OH的形式存在。线粒体产生绝大多数活性氧(ROS),而其余部分是由黄瞟吟氧化或烟酰胺腺瞟吟二核苜酸磷酸(NADPH)氧化产生的30。通常，约1-2%的输入电子从ETC中泄漏，这是线粒体ROS合成的机制之一31。高血糖、棕桐酸和脂毒性相关的线粒体损伤是DCM中ROS水平升高的最众所周知的原因32。由于它们的半衰期短,ROS很容易被驱动破坏附近的细胞器,甚至线粒体本身33。ROS的有害作用包括对蛋白质的氧化损伤（如痰基化脂质过氧化产物的产生，和脱氧核糖核酸（DN

11、A/连断裂32。由于功能失调的线粒体更有可能产生ROS,从而导致其自身的形态改变，如肿胀、峭断裂和碎裂,因此建立了一个恶性循环34-35。对于功能，ROS结合肌节蛋白的趋势增加了细胞硬度并导致收缩性受损36。此外，由于ROS损伤，线粒体在处理脂肪酸时的不足也可能加剧脂质积聚。尽管存在超氧化物歧化酶（SOD）和还原型谷胱甘肽（GSH）等抗氧化成分，但ROS对线粒体的干扰无法平衡,导致氧化应激37。鉴于这些不利因素，靶向ROS的治疗应用可能非常有效。6线粒体解偶联在线粒体中，连续的电子转移到氧气中会产生H20,ATP通过与电化学梯度合作产生。这些过程的任何解耦都可能阻止线粒体产生ATP,这被称为线

12、粒体解耦。线粒体解偶联的主要介质是解偶联蛋白（UCPS）,大多数研究都集中在UCP2或UCP3o根据之前的一项研究，UCPs和血浆脂肪酸水平呈正相关，这表明UCPS可能在心力衰竭的脂质应激和能量缺乏中发挥作用38。后来研究认为UCPs参与线粒体ROS的合成39。在这些氧化应激和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）上调的条件下，UCPs的表达被激活40。最近在糖尿病动物心脏中的研究结果表明，UCPs改善ROS损伤的特性与心脏功能的改善密切相关41-42。应通过实验探索更多关于UCPs的细节。7内质网应激内质网应激也称为未折叠蛋白反应（UPR）,已被认为与多种代谢过程或糖尿病等疾病有关。此前，在

13、B细胞功能和胰岛素信号的研究中，发现内质网应激与糖尿病的发生有关43-44。通过棕楣酸盐孵育,观察到内质网形态的改变，但没有观察到UPR的上调45-46。其他关于下丘脑和肝脏的研究仍然支持内质网应激在糖尿病中的作用44。内质网应激可能通过错误折叠蛋白质来中断几种代谢过程，例如葡萄糖代谢的PDH激酶4（PDK4X线粒体自噬的Parkin和Bec1in1以及线粒体分裂的Drp147o在内质网应激条件下,可以触发内质网-线粒体接触以增强ATP的产生。相反,线粒体相关内质网膜（MAMs）的耗竭通过中断内质网-线粒体的通讯来影响内质网应激47-48。线粒体-内质网和内质网应激之间的相互作用过程为未来的扩

14、张型心肌病研究提供了有希望的靶点。然而，具体的机制仍然未知。8钙处理受损钙处理包括胞质钙处理和线粒体钙处理，在驱动收缩以及细胞功能障碍的发展中发挥着关键作用。线粒体钙的稳态是通过钙的动态摄取和释放来维持的49。在糖尿病模型中，检测到线粒体钙处理下调，并被认为是通透性转变的结果50。后来，线粒体钙单转运体（MCU）和肌浆网（SR）一线粒体微结构域中的神经酰胺和蛋白水平紊乱被确定为糖尿病患者线粒体钙处理失调的原因40,49。这种失调的钙处理可以通过将钙恢复到线粒体来挽救，随后是线粒体活性和能量产生的改善。这些改进为DCM的治疗提供了一个新的靶点。9脂滴-线粒体相互作用脂滴-粒线体相互作用是指脂滴和

15、线粒体之间的脂质运输和脂肪酸转移过程。使用电子显微镜，在体外和体内观察到物理相互作用甚至膜结合51o据推测，这种相互作用可分为两种类型：稳定接触和动态接触52,当线粒体在处理过量脂肪酸方面效率低下时，脂滴用于储存脂肪酸。当需要额外氧化或储存脂肪酸时,脂滴会接触线粒体以转移必需的脂肪酸53。这一过程可以防止有毒中间体的产生，从而可能改善线粒体功能。因此，细胞内脂滴的大小和数量可能与脂质毒性不呈正相关，并且可能不适合评估糖尿病心肌细胞的代谢或功能损伤。此外，检测神经酰胺和活性氧来评估脂质毒性的特异性还不够。在这方面，应该对脂质毒性的精确评估进行更多的研究。10糖尿病心肌病的其他潜在机制我们已经得出

16、结论,线粒体功能障碍的原因有多种机制。线粒体功能失调也可能是DCM发病机制中这些有害因素的原因。从这个角度来看，线粒体功能障碍可以被视为脂毒性网络中不可或缺的元素。为了更好地了解线粒体功能障碍和脂毒性,应该对线粒体非依赖性的损害进行研究。最后，尽管在糖尿病动物模型和人类心脏活检中已经证实了脂质过载，但它本身仍然不足以诱导扩张型心肌病。肾素-血管紧张素系统（RAS1胰岛素抵抗、晚期糖基化产物（AGEs）和更多机制应予以重视20。这些机制,包括脂毒性,似乎与不同的扩张型心肌病表型具有不同的相关性55。小结已经提出了多种导致脂毒性或扩张型心肌病的机制，但其中一些机制仍存在争议。尽管存在所有的不确定性，但对机制的研究促进了我们对扩张型心肌病是