线粒体功能障碍是否调节ISR所需的胞质溶胶激酶.docx

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1、称为线粒体的细胞器负责以一种称为ATP的分子形式存储来自我们所吃食物的能量。尽管线粒体具有其自身的基因组，但该细胞器的蛋白质1的99%由核基因编码，并从胞质溶胶（细胞质的液体部分）导入线粒体。为了有效发挥作用，该过程需要协调和沟通，并且必须能够应对可能发生的任何线粒体功能障碍。环境毒素2和致病因子3以及各种与年龄相关的疾病，包括阿尔茨海默氏病4和帕金森氏病5与线粒体功能障碍有关。写在自然，郭等。6和FeSS1er箓7报道了一种先前未知的机制，线粒体利用该机制将功能障碍的信号发送至细胞质和细胞核，使细胞适应线粒体应激。对线虫秀丽隐杆线虫的研究装明,应激期间核与线粒体之间的协调受染色质重塑（核中D

2、NA和蛋白质的复合物）的重塑以及对线粒体功能障碍作出反应的转录因子蛋白的活性共同调节8.9。哺乳动物的研究描绘了不同的情况，并暗示了一个称为综合应激反应（ISR）的过程，该过程导致蛋白质产量整体下降，但几种转录因子的产量增加。ISR被激活以响应多种细胞应激,包括那些不涉及线粒体的应激。在2002年，研究人员发现了10线粒体扰动驱动了ISR的一种成分-一种称为CHoP的转录因子的合成，并诱导了两种有助于ISR的线粒体蛋白的表达。它们是辅助蛋白质折叠的伴侣蛋白和蛋白酶，它们是裂解蛋白质的酷。一个长期的谜团是，线粒体功能障碍是否还直接调节了ISR所需的胞质溶胶激酶，并通过在蛋白质上添加磷酸基起作用。

3、ISR通过蛋白质eIF2的磷酸化来调节（图1）,该磷酸化参与蛋白质合成过程中信使RNA的翻译。eIF2的磷酸化由四种激酶（GCN2,PERK,PKR和HRD介导,它们分别响应不同的应激源而使eIF2磷酸化。氨基酸消耗会刺激GCN2：PERK响应细胞质中称为内质网的未折叠蛋白的存在。在病毒感染过程中，当双链RNA在细胞质中积累时，PKR起作用。和HR1是士兵当分子血红素被耗尽“，12。eIF2的磷酸化导致总蛋白质合成减少，但促进转录因子ATF4,ATF5和CHOP的产生。这些转录因子在海港及其mRN的调控元件时eIF2a的磷酸化是促进翻译。为了了解线粒体应激如何触发ISR,Guoeta10和Fe

4、SS1er箓我们采用了体外痔养的哺乳动物细胞的类似实验方法。费斯勒和他的同事研究了被设计用来表达CHoP的荧光形式的细胞，该细胞可以用于监测ISR的诱导。这组作者诱导了细胞中的随机突变，因此确定了编码触发ISR所需蛋白质的基因。郭及其同事使用了经过改造的细胞来表达ATF4的荧光形式，并应用了基因编辑工具CRISPR来干扰基因表达。两个团队都鉴定出了被抑制后会改变各自系统中CHoP或ATF4产生的基因。两组都关注的一个基因编码HRI。作者发现，线粒体功能障碍引起的HR1磷酸化eIF2a的，即使血红素是丰富，这是令人惊讶的，因为HRI激活已经被认为取决于血红素消耗“，12。结果揭示了以前不受怀疑的

5、HR1血红素独立调节形式。这两个研究小组还确定了另一个与引发ISR有关的基因-一个编码蛋白酶OMA1的基因。OMA1位于围绕细胞器的两个线粒体膜的内部，并通过功能异常14期间线粒体膜上电荷的变化（去极化）而激活。搜寻是在寻找一种被OMAI裂解以激活HR1和ISR的蛋白质。郭等人鉴定的一种重要基因。和FessIer等。编码DE1E1,DE1E1是一种研究很少的蛋白质，它位于两个线粒体膜之间的空间中，并与内膜相关。抑制DE1E1和抑制OMA1一样，可防止eIF2a响应线粒体应激而磷酸化。这些结果与其中两种蛋白质在HRI激活的上游起作用的模型一致。两组均报告线粒体功能障碍导致DE1E1片段通过OMA

6、I依赖性过程积聚在细胞质中。研究表明，切开的DE1E1进入细胞质的部分与HRI结合并激活它。与该模型一致，两组均证明在没有线粒体功能障碍的情况下，这种裂解形式的DE1E1在细胞质中的表达足以刺激HRI并增加CHOP和ATF4的表达。这些研究清楚地确立了线粒体功能障碍与ISR之间先前缺失的联系。但是，ISR激活响应线粒体功能障碍的后果仍不完全清楚。细胞应激的多种形式激活了ISR,这引发了一个问题，即ISR是否适合eIF2磷酸化的下游以匹配特定的应激条件。ISR在线粒体功能障碍期间如何保护细胞尚不清楚。总体蛋白质合成的减少是主要的保护功能，还是主要通过与ISR相关的转录因子的作用介导保护？了解AT

7、F4,CHoP或ATF5是否受线粒体功能障碍的翻译后修饰所调节，因为这可能提供一种使他们的行为适应引发ISR的压力类型的方法。在这些情况下，缺少ISR信号成分的细胞比具有此类信号成分的细胞表现得更好。Guo,FeSSIer及其各自同事的发现表明，ISR的激活可以是保护性的或适应不良的，具体取决于所涉及的线粒体微扰。郭箓报告指出，DE1E1和HR1促进了细胞的存活，其中降解线粒体中受损蛋白质的线粒体蛋白酶1ONP1受损。ISR的某些未知方面可能对细胞有害。例如，当GUo等人时，就观察到了这一点。寡聚霉素处理细胞后，寡聚霉素可抑制线粒体酶ATP合酶（有助于制造ATP）,Fess1er等（2002年）。处理的细胞与以基氟化物米氯苯基腺（CCCP）,其去极化线粒体内膜。两项研究都使用了培养的哺乳动物细胞，它们的能量产生主要依赖于称为糖酵解的代谢途径，该途径发生在细胞质中，而不是依赖于线粒体的能量产生。因此，有趣的是，要知道这种新发现的途径是否在某些哺乳动物组织（例如肌肉和神经）中起作用，这些组织特别依赖于线粒体而非糖酵解产生的能量，并且该途径是否涉及多种可以由线粒体功能障碍引起。这些研究应进一步阐明细胞如何监测和调节线粒体，以及这些系统在衰老和疾病中可能失效的方式。