2023子宫颈胃型腺癌临床诊治中国专家共识最全版.docx

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1、2023子宫颈胃型腺癌临床诊治中国专家共识(最全版)在我国，子宫颈癌是女性生殖系统中发病率最高的恶性肿瘤。绝大多数子宫颈癌的发生与高危型人乳头瘤病毒(humanpapi11omavirus,HPV)持续感染相关;但也有少数与HPV感染无关，主要是部分子宫颈腺癌。因此，国际子宫颈腺癌标准和分类(IntematiOna1Endocervica1AdenocarcinomaCriteriaandC1assification,IECC)中将子宫颈腺癌分为HPV相关型和非HPV相关型两大类口-2。随着一级预防(HPV疫苗和宣传教育)和二级预防(子宫颈癌筛查)的普及，HPV相关型子宫颈癌的发生率必然将大幅

2、度降低，非HPV相关型子宫颈癌的比例则会逐渐上升3,而后者具有独特的流行病学、临床与病理学和分子遗传学特点，其恶性程度高、予页后差，且易被漏诊、误诊，危害不可忽视，必须引起重视。子宫颈胃型腺癌(gastric-typeendocervica1adenocarcinoma,G-EAC)是非HPV相关型子宫颈癌中最常见的类型4,为仅次于普通型子宫颈腺癌(usua1-typeendocervica1adenocarcinomas,UEA)的第2种常见的子宫颈原发腺癌，是具有胃型分化的黏液腺癌，类似幽门腺上皮的形态学特征。G-EAC的发生与高危型HPV感染无关，临床表现极不典型，病灶隐匿致使取材困难，

3、筛查和活检阳性率低；加之病理形态特征与良性病变相似，而生物学特征为高度恶性行为，给诊治带来了极大挑战，术前诊断率低，极易被漏诊误诊，进而延误治疗，严重影响患者预后5o为此，中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤学组牵头制订并发布了国内首部G-EAe临床诊治中国专家共识(2023年版)6-7,近2年来该版共识在指导G-EAC的临床实践中，得到了国内妇科肿瘤学、肿瘤学及相关学科同道们高度、广泛的认可。鉴于有关G-EAC临床循证医学证据的更新，我们以2023年版共识制订专家团队为基础，扩充了专家队伍，复习并进一步检索文献，在首版的基础上组织专家充分讨论，更新证据，形成了2023年版共识，以期更好地指导临

4、床工作。本共识推荐级别及其代表意义见表1。表1本共识推荐级别及其代表意义推荐级别代表意义一1类基于高级别临床研究证据,专家意见高度一致2A类基于低级别临床研究证据.专家意见高度一致;或基于高级别证据,专家意见基本一致2B类基于低级别临床研究证据,专家意见基本一致3类不论基于何种级别临床证据,专家意见明显分歧1、命名演变与流行病学早在1870年，德国妇科病理学家VOVGusserow首次报道了一种特殊的子宫颈肿瘤，镜下可见含有黏液且分化好的腺体在子宫颈间质呈浸润性生长，将其命名为子宫颈恶性腺瘤(adenomama1ignum,AM),后来在临床与病理学实践中，发现对这一病变的本质认识并不十分清楚

5、，致使很多子宫颈良性腺性疾病被误诊为AMJ963年,McKeIvey和Good1in首次报道了AM的侵袭性生物学行为特征。1975年，Si1verberg和Hurt首次提出了微偏腺癌(minima1deviationadenocarcinoma,MDA)这一术语。1983年，Kaku和Enjoji认为AM本质上是一种分化良好的子宫颈腺癌。1989年，通过对临床病理和免疫组化特征的分析，将AM正式命名为MDA8,也即AM与MDA其实是同一肿瘤的病理学诊断。2007年,日本学者Kojima等9正式提出了子宫颈胃型腺癌这一病理学专业术语，并且认为MDA是其分化谱系中的高分化形式。在2014年发布的W

6、HO女性生殖器官肿瘤分类（第4版）中，G-EAC取代了既往的子宫颈MDA作为子宫颈黏液腺癌的一种特殊类型，也是预后最差的一种类型6,10。2023年9月发布的WHO女性生殖器官肿瘤分类（第5版）中继续沿用G-EAC6,11。G-EAC的病因尚不清楚，但其发生率具有明显的地域分布差异，在欧美国家子宫颈腺癌中占比约为10%1,我国占比约为16%12,而在日本占比高达25%2。2、前驱病变共识意见1:G-EAC的前驱病变包括叶状子宫颈腺体熠生（Iobu1arendocervica1g1andu1arhyperp1asia,1EGH）、非典型1EGH、子宫颈胃型原位腺癌和黑扭息肉综合征（Peutz-J

7、egherssyndmmefPJS）,须重视其管理。PJS患者自1820岁开始13每年行妇科超声检查、妇科检查和子宫颈细胞学检查（有性生活史者）（推荐级别：2A类）。共识意见2:PJS患者出现阴道黏液样/水样分泌物增多、阴道流血症状及腹部/盆腔疼痛时，应及时评估和行妇科检查，可行盆腹腔磁共振成像（MRI）检查（推荐级别：2A类）。共识意见3:G-EAC患者可能合并PJS,建议行相关分子生物学指标检测（STK11基因突变）及遗传咨询（推荐级别：2A类）。G-EAC的发生与高危型HPV感染无关。IEeC采用先进的细胞学RNAscope诊断系统进行HPV原位杂交检测，RNAscope探针涵盖了针对E

8、6、E7mRNA的18种高危型HPV亚型，只要在肿瘤细胞的胞核或胞质中检测出阳性信号，则判读为HPV阳性;该方法检测的所有G-EAe均为HPV阴性10前驱病变的识别及管理对于预防和早期发现癌症至关重要。G-EAC没有明确的病因，其前驱病变包括1EGH、非典型1EGH、子宫颈胃型原位腺癌。后两者存在共同的遗传学特征，如IP缺失、3q获得14。此外,G-EAC与PJS密切相关6,15-17。G-EAC患者中约10%合并有PJS,可能与STK11基因突变有关18。PJS是一种常染色体显性遗传性疾病，表现为口腔黏膜、唇部、皮肤黏膜和指端等部位皮肤的黑色素沉着和多发的消化道错构瘤性息肉，其发生恶性肿瘤的

9、风险明显高于普通人群；易合并多系统肿瘤是PJS的重要特征18。与PJS相关的女性生殖系统肿瘤除了G-EAC之外,还包括卵巢黏液性肿瘤、卵巢环状小管性索肿瘤、子宫内膜癌等13,18。当PJS患者出现较多的阴道黏液样/水样分泌物、阴道流血及腹部/盆腔疼痛时，应及时评估检查。从诊断PJS到发生1EGH/G-EAC的中位时间约为18年（范围为231年）19。因此，有望通过定期检查以及时发现1EGH/G-EAC。为了监测PJS患者发生妇科恶性肿瘤的风险，美国国立综合癌症网络（Nationa1ComprehensiveCancerNetwork,NCCN）指南建议，从1820岁开始进行年度盆腔检查和子宫颈

10、细胞学检查（有性生活史者），必要时行影像学检查20。3.病理学特征共识意见4:子宫颈细胞学筛查难以发现G-EAc,可根据具有丰富的空泡状细胞质和棕黄色胞浆内黏蛋白、呈单层蜂窝状的非典型子宫颈管细胞的细胞学特征来帮助识别G-EAC（推荐级别：2A类）。共识意见5:形态学是诊断G-EAC的基础，G-EAC的形态学特征为肿瘤细胞具有大量透明、泡沫状、或淡嗜酸性胞质，清晰的细胞边界；-般核浆比低，细胞核不规则分布于腺体基底部。HPV相关型腺癌的特征缺失或极少（推荐级别：2A类）。共识意见6:当子宫颈腺体在子宫颈表面下方7mm.且邻近血管伴有异型腺体时，要警惕G-EAC的可能，病理医生应及时与临床医生沟

11、通，进一步详细了解病情，并联合免疫组化检测等帮助鉴别诊断，最大限度避免漏诊与误诊的发生。即使是高分化的G-EAC,也具有明显的侵袭性生物学行为，目前不建议对G-EAC进行肿瘤组织学分级（推荐级别：2A类）。G-EAC侵袭性强,形态学变异谱较广。很多G-EAC在镜下的形态学特征貌似良性，容易被误诊为良性病变。所以，往往需要结合免疫组化检测等技术来辅助诊断。3.1 巨检特征子宫掰巴大、光滑，肿瘤位于子宫颈管中上部，一般体积较大，平均直径约4cm,因此，可呈桶状子宫颈;也可仅表现为外生型肿物，如菜花状、质硬结节状等。切面呈黄色或灰白色，典型肿瘤切面呈蜂窝状改变，密布大小不等富含黏液的多个囊泡，直径约

12、0.51.Ocm5o肿物可向下累及阴道壁，向上可累及子宫体。3.2 形态学特征3.2.1 细胞学特征G-EAC细胞学涂片的特征为：G-EAC细胞形态谱系变化较大，高分化的腺上皮细胞同子宫颈管腺上皮类似，低分化者细胞异型性较大。但总的来说，G-EAC的非典型子宫颈管细胞(诊断性结构)呈单层蜂窝状，核浆比较低，伴轻-中度异型性，核膜增厚，可见小核仁，具有丰富的空泡状细胞质和一些棕黄色的胞浆内黏蛋白21JO虽然G-EAC在细胞学筛查中难以被准确识别，通常被归类为非典型腺细胞(atypica1g1andu1arce11szAGC),但通过细胞学特征，特别是泡沫状细胞质，可帮助筛出G-EACo相比之下，

13、细胞呈立体簇状突起和核深染现象在UEA较为常见。了解G-EAC的细胞形态学特征，可以帮助病理医生识别并准确诊断这一罕见的高侵袭性恶性肿瘤。322组织学特征G-EAC的异质性致使其组织病理形态学多样化，多呈腺管样排列。G-EAC形态学最显著的特征、也是2007年Kojima等9提出的病理诊断标准：肿瘤细胞边界清楚，胞质呈丰富的黏液性，透亮或淡嗜酸性。分化好的G-EAC,腺体可与正常或良性子宫颈腺体高度类似，而几乎无任何显著的细胞或结构异型性8。但是单纯的高分化G-EAC(MDA)罕见，多数G-EAC中都同时存在该疾病谱的多种组织学形态6,9。分化差的G-EACz细胞异型性明显，细胞核呈空泡状，核

14、膜增厚，可见小核仁。IEeC将G-EAC定义为肿瘤细胞具有丰富的透明、泡沫状或淡嗜酸性的胞质，细胞核浆比低，肿瘤细胞杂乱无章地分布于腺体的基底部；不伴有或仅有有限的HPV相关性腺癌的组织学特征(胞质顶端出现核分裂象和凋亡小体)；有时可见到杯状细胞分化和神经内分泌样嗜酸性颗粒状胞质。2019年，Pirog等22将G-EAC的病理学特征描述进行了扩展：可表现为由较小的、立方状的细胞或扁平的细胞构成的腺体，呈乳头状生长，杯状细胞夹杂其中,出现浓稠嗜酸性，明显的泡沫状胞质为特征；胃型分化的腺体呈单管状，分布于间质；腺体大小不等，腺腔成角或扩张状；腺体的细胞具备上述Kojima的3条标准，细胞核有轻中度

15、的异型性，可出现小核仁，病理性核分裂象和坏死较少；周围的间质呈不同程度的促纤维间质反应。尽管如此，有些高分化的G-EAC在子宫颈活检标本中仍难以与正常子宫颈腺体进行鉴别(细胞异型性较小，深部浸润这一特征性指标在活检标本中难以评估)，这也是造成漏诊的主要原因。总的来说,G-EAC形态学谱系变化较广,可从异型性极小的高分化G-EAC(MDA)到重度异型性的G-EAC6oG-EAC常见明显的肿瘤局部浸润，包括累及子宫颈管全周、深肌层甚至达浆膜层、子宫旁、子宫体以及淋巴脉管间隙浸润(IymPh-VaSCU1arspaceinvasion,1VSI)、嗜神经侵袭(perineura1invasion,P

16、NI)等5-61VSI和PNI是其重要的病理特征。4、免疫组化特征共识意见7:免疫组化染色是诊断该病的重要辅助手段，联合使用MUC6、H1KIo83、TFF2、C1audin-18%PI6、p53.雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR).CDX2、CK20、PAX8等免疫组化指标有助于诊断与鉴别诊断(推荐级别：2A类)。共识意见8:HPVRNAscope检测可帮助鉴别UEA与G-EAC,前者一般为HPV阳性，而后者为HPV阴性1(推荐级别：2A类)。免疫组化检查研究显示：（1）MUC6和HIK1083是用于诊断G-EAC及其谱系病变的经典胃型黏液免疫标志物9,23。MUC6的敏感度和特异度分别为0.51和0.74;HIK1083分别为0.64和0.9424o即两者的敏感度都不高，而