2023肾细胞癌：流行病学诊断和治疗概述.docx

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1、2023肾细胞癌：流行病学、诊断和治疗概述肾细胞癌（RCC）是最常见的泌尿生殖系统癌症类型。它的死亡率为30-40%,男性比女性更常见。除性别外，RCC的其他危险因素包括肥胖、高血压、吸烟和慢性肾脏疾病。随着CT和MR1成像等诊断测试的改进，诊断为RCC的患者的发病率在过去几十年中迅速增加。基于组织学和分子亚型，最常见的RCC类型是透明细胞癌，由于VH1基因突变而经常发生。保留肾单位的手术是一种维持患者肾脏的选择性技术，而根治性肾切除术和肾部分切除术用于切除小肿瘤。除手术方法外，转移性RCC患者还可采用辅助治疗和靶向治疗。在本综述中，我们概述了关于RCC的最新研究，这将有助于医生更好地管理RC

2、C患者。介绍癌症是5%恶性中瘤的病因，是男性第六常见的癌症。是的也是3%恶性肿瘤和女性第十常见癌症的病因1。癌症主要发生在欧洲和北美人口中。然而，肾脏疾病的发生率癌症在亚洲发病率较低。根据2023年全球癌症统计，发病率和死亡率癌症分别为431288例和179368例。肾细胞癌（RCC）起源于肾脏肾小管上皮细胞,占肾癌的90%以上2。碾压混凝土死亡率据报道，2016年约占所有癌症的2%3o此外近年来，由于改进了横截面腹部成像5,RCC有所增加4。尽管肾细胞癌是最常见的泌尿生殖道恶性肿瘤，但大多数肾细胞癌病例都被诊断出来意外地早期诊断肾细胞癌对治疗患者和降低死亡率至关重要。然而最佳的筛查模式和方法

3、尚未建立6。选择最好的治疗方法对于改善RCC患者的预后是必要的。因此文章旨在介绍诊断、治疗和分子生物学的最新进展肾细胞癌的特征，有助于确定诊断和治疗肾细胞癌最佳模式。流行病学肾细胞癌是一种复杂的异质性疾病，具有不同的临床特征。2013年，肾细胞癌被认为是癌症的第七大病因，每年有超过14万人死亡。碾压混凝土占2%至占所有癌症的3%o它是最致命的泌尿生殖道癌症,死亡率为30-40%涉及死亡率约为20%的膀胱癌和前列腺癌。其发病率持续增长，在世界各地各不相同，与发达国家相比更高到发展中国家。此外，男性肾细胞癌的发病率高于女性（男性至女性比例为1.5:1）,男性的死亡率高于女性。止匕外，肾细胞癌大多数

4、发生在60至70岁的年龄段，70岁后下降。这可能是由于在这个年龄范围内较少使用积极的诊断测试7。最重要的原因肾细胞癌发病率的增加是诊断程序和公众的改进意识到定期健康检查的重要性4。因此，患者人数早期被诊断的人数也在增加。尽管总发病率超过在过去的三十年里，特别是在发达国家，由于早期诊断和治疗肾细胞癌的死亡率迅速下降8。然而，尽管在疾病控制方面取得了进展许多患者仍会发生局部晚期疾病和远处转移9o大约20-30%的患者在诊断的早期是转移性的，30-50%的患者患者进展为转移并伴有局部疾病，近40%的患者患有局限性肾细胞癌即使在手术后也有远处转移10。肾细胞癌的常见症状包括血尿、侧腹疼痛和可触及的腹部

5、肿块，仅发生在4-17%的病例中10。最常见的远处转移涉及肺、骨骼和大脑，但肾上腺和相对的肾脏，肝脏也可能参与其中11。尽管肾细胞癌转移到小肠和胰腺的情况很少见，但胃肠道出血可以在患者身上看到，这可能是这些器官受累的第一个表现。此外，约40%被诊断为肾细胞癌的患者过期。风险因素RCC的最强风险因素是年龄和性别7。其他潜在风险因素包括地点、种族14、吸烟史15、使用烟草制品史16、高血压（HTN）17和肥胖18。然而,最近的研究表明，超重的RCC患者预后更好，这与肥胖作为RCC危险因素的作用相反，需要进一步研究。可能与肾细胞癌相关的一些次要风险因素包括慢性肾脏疾病（CKD）、获得性肾囊性疾病、终

6、末期肾脏疾病（ESRD）、长期使用缓解药物、接触镉和三氯乙烯、食用红肉和加工肉、病毒性肝炎、维生素D水平、2型糖尿病、甘油三酯增加、体力活动减少，和遗传综合征U9。病理生理学肾癌是一种异质性癌症，可能起源于肾单位的不同细胞。许多研究表明，RCC的组织学亚型分类对预后和治疗选择有重要影响。世界卫生组织（WHo）根据RCC的形态、分子和遗传特征将其分为不同的亚型。根据组织学特征,透明细胞、乳头状ReC（I型和型）和发色团是最常见的实体型RCC亚型，分别占肾脏恶性肿瘤的70-90%、Io-15%和3-5%。透明细胞癌和乳头状RCC均来源于近端小管特征，而发色团RCC则来源于远端连接小管（DCT）和集

7、合管系统,尤其是插入细胞20。大多数透明细胞癌是散发性的（95%）,这种类型的癌症中只有5%与遗传综合征有关，如vonHippe1-1indau病和结节性硬化症。这种类型的癌症具有高生长模式，并且容易转移到肝脏、肺部、骨骼，尤其是淋巴结（高达15%）。与乳头状肾细胞癌和嫌色肾细胞癌相比，透明细胞癌的预后最差。乳头状RCC是一种生长较少的肿块，根据其组织学和遗传差异分为I型和II型。这些类型无法通过常规成像程序进行区分。两种类型的乳头状RCCs都有散发和遗传形式。与II型相比，I型乳头状瘤可以在早期检测到；因此具有较好的预后。在生命的第六个十年，恐色性肾细胞癌更为常见。这种类型的肾细胞癌的侵袭性

8、比透明细胞肾细胞癌低，并且在所有肾细胞癌中预后最好刀。据世界卫生组织称，2004年，其他不太常见的肾细胞癌组织学类型包括遗传性癌症综合征、多房囊性肾细胞癌、集合管癌、髓样癌、粘液小管、梭形细胞癌、神经母细胞瘤相关肾细胞癌，Xp11.2易位-TFE3癌和未分类病变(表1)。2016年，世界卫生组织根据国际泌尿病理学会(ISUP)温哥华共识会议宣布了RCC的新分类。这一新分类是基于电子显微镜、免疫组织化学、细胞遗传学和分子诊断技术的进步。这种RCC分类是根据不同的特征进行分类的，如细胞质特征、结构特征、肿瘤的解剖位置、病理特征和其他特征。此外，RCC分为16个亚型21o世界卫生组织最近对肾细胞癌的

9、分类如表1所示。C1earce11rena1ce11carcinomaMu1ti1ocu1arcysticrena1neop1asmof1owma1ignantpotentia1Papi11aryrena1ce11carcinomaHereditaryIeionyomatosisandrena1CarcinOma-associatedrena1ce11carcinomaChromophoberena1ce11carcinomaCo11ectingductcarcinomaRena1medu11arycarcinomaMiTfami1ytrans1ocationrena1ce11carcinom

10、asSuccinatedehydrogenase-deficientrena1carcinomaMucinoustubu1arandspind1ece11carcinomaTubu1ocysticrena1ce11carcinoma21Acquiredcysticdisease-associatedrena1ce11carcinoma1GrppMyroM11noMRena1ce11carcinoma,unc1assifiedPapi11aryadenomaOncocytoma遗传性肾癌是一种具有各种遗传和表观遗传改变的癌症13Khandia,2018#48o1997年，海德堡首次根据分子遗传学

11、对RCC进行了分类。这种分类随后进入了2004年世界卫生组织肿瘤分类、2012年温哥华ISUP22和世界卫生组织最近的分类(2016)21o大约3%的肾细胞癌病例具有常染色体显性遗传的家族背景。因此，碾压混凝土可分为散发型或遗传型(不常见)。RCC的亚型在导致RCC的基因中具有不同的突变和表观遗传学改变。大多数在遗传性RCC中起重要作用的基因包括VH1、MET、FH、BHD和HRPT2。最常见的突变发生在导致遗传性透明细胞RCC的VH1基因中23。透明细胞RCC具有各种基因组学改变。其中第一个也是最常见的(约90%)是编码VH1基因的3号染色体短臂的缺失。VH1是一种肿瘤抑制因子，见于易患vo

12、nHippe1-1indau遗传综合征的患者。然而，这种类型的基因改变在透明细胞RCe患者中预后最好24。3号染色体上可能负责肿瘤抑制基因启动、进展或失活的其他基因座包括3p25-26x3p12x3p14.2x3p21.1x3p21.3x3p22和3p26.2o一些染色体畸变表明透明细胞RCC的预后较差，如4p、14q和9p,而获得5q31与高级别透明细胞RCC中的生存期延长有关。Y染色体缺失通常与透明细胞RCC和远处转移有关。此外，7号染色体三体是透明细胞RCC中常见的畸变。此外，获得编码C-Myc癌基因的8q号染色体与转移性疾病和癌症特异性死亡风险相关。其他与透明细胞RCC相关的基因有PB

13、RM1(约40-50%)、SETD2(12%)、BAP1(10%)和KDM5C(5%)o这些基因参与染色质重塑和组蛋白甲基化。PBRM1是一种参与肿瘤生长和转移的基因，是预测透明细胞RCC预后的潜在标志物25。尽管在形态学基础上，I型和II型乳头状RCC彼此相似，但它们具有细胞学差异，其特征是每种类型的基因变化不同。最近，美国国立卫生研究院（NIH）根据其分子和表型特征，将II型乳头状RCC细分为至少三种亚型。乳头状肾细胞癌I型是一种常染色体显性遗传疾病,通过MET基因的过度表达和不同的遗传改变来识别。MET基因是染色体7q31上的一种癌基因。这种类型的乳头状RCC是与惰性临床过程相关，是双侧

14、的，在一些患者中是多灶性的，而在其他患者中，它有孤立的病变，进展为侵袭性过程26。然而,I型乳头状RCC的倾向较低，预后比II型乳头状肾癌好27。与I型乳头状RCC相比，II型乳头状肾癌与MET基因突变的相关性较小28。这类癌症的大多数基因改变包括CDKN2A和CPG岛沉默、TFE3融合、基因SETD2、BAP1、PBRM1、TERT、NF2、FH突变以及NRF2-抗氧化反应元件（ARE）通路表达增加。乳头状RCC1型通常与男性染色体3q、7、8、12、16、17、20三体和Y染色体缺失有关。获得8q染色体而失去IP和9p染色体在II型RCC乳头状细胞中很常见29。嫌色肾细胞癌是一种罕见的肾癌

15、，起源于肾单位远端。这类癌症的恶性率较低（5-6%）。嫌色RCC具有两种类型的细胞元素；1型，由小而中等颗粒状的细胞质组成，2型，含有丰富的嗜酸性细胞质，在细胞周围密度更大。大多数嫌色性肾细胞癌病例是散发性的30。此外，种系中PTEN基因的突变会导致发生以Cowden综合征为特征的嫌色细胞样或嗜酸细胞瘤样肿瘤的更高风险。此外，嫌色RCC代表染色体异常，如丢失染色体1、2、6、10、13、17和223.染色体1、2、6、10、13和17的染色体异常在经典型嫌色RCC中比嗜酸性粒细胞型更常见，这表明该类型具有更多的染色体不稳定性31。除了失去这些染色体外，在嫌色细胞RCC中还观察到获得染色体4、7

16、、11、12、14q和18q的拷贝32。此外，7号染色体短臂的突变与mTOR基因的缺失有关,mTOR基因是c-kit的肿瘤抑制剂和激活剂。尽管PTEN基因的种系突变是嫌色性肾癌中最常见的基因改变，但在这类癌症中观察到TP53的体细胞突变发生率较低。在嫌色RCC中经常突变的其他基因是FAAH2、PDHBsPDXD1xZNF765xPRKAG2、AR1D1A和ABHD333RRCCS最常见的遗传改变总结在表2中。RCC染色体异常类型的基因突变。Themostcommongenetica1terationsofRCCsaresummarizedinTab1e2.C1earce11RCC1ossofchromosome-3p21andchromosomeYGaining5q31.8q,4p,14q,9pTriso