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1、实验十四注射剂的制备一、实验目的掌握中药注射剂的制备方法。二、实验原理由于注射剂直接注入体内,所以对生产过程和质量控制,要求都极其严格。生产灭菌制剂的厂房设施必须根据药品生产质量管理规范(GMP)的原则设置,车间必须按生产工艺和产品质量的要求划分洁净级别。注射剂的质量要求为:无菌、无热原、澄明度合格,使用安全、无毒性和剌激性,稳定性合格,即在贮存期内应稳定有效。注射液的PH值一般控制在49范围,含量合格,凡大量静脉注射或滴注的输液,应调节渗透压与血浆渗透压相等或接近。凡在水溶液中不稳定的药物,常制成注射用灭菌粉末(即粉针),制备方法有冷冻干燥法、灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法等,以保证注射剂在贮存
2、期内稳定、安全、有效。中药注射剂是经过提取、精制、配制等步骤制成的灭菌制剂,供注射用。对于有效成分清楚的,应选择适宜的溶媒和方法,提取有效成分,再按注射剂的工艺流程进行制备。中药注射剂常用的提取纯化方法如下:1 .溶媒处理法:水提醇沉法;醇提水沉法。2 .蒸储法:适用于含挥发性成分药材的提取方法。3 .双提法:系指蒸僧法和水醇法结合的方法。4 .离子交换法:用于有效成分为生物碱、氨基酸、有机酸等药液的提纯方法。5 .超滤法:用于分子分离的膜滤过方法。本实验采用蒸储法。三、实验内容与操作柴胡注射液的制备1 .处方柴胡50g氯化钠吐温-80共制2 .制法取柴胡饮片,加水充分润湿,0.5g0.5g(
3、10滴)50m1按水蒸气蒸锵法收集储液200m1再将福液重蒸馆,收集锵液45m1加入吐温-80溶解,加入氯化钠溶解,加注射用水至50m1,过滤,灌封,100C30分钟灭菌,灯检。3.操作要点(1)容器等前处理:配制用的一切容器(包括安甑),均需清洗(甩水法),保证洁净,避免引入杂质。(2)配液:见制法项下。.(3)灌封1)灌注器的处理:首先要检查灌注器玻璃活塞是否严密不漏水,用洗液浸泡再抽洗灌装器(用水冲洗、蒸储水冲洗)至不显酸性,最后用注射用水洗至流出水澄明度检查合格,备用。2)装量调节:在灌装前先调节灌注器装量,按药典规定适当增加装量,以保证注射液用量不少于标示装量。3)熔封灯火焰调节:熔
4、封时要求火焰细而有力,燃烧完全。单焰灯在黄蓝两层火焰交界处温度最高,双焰灯的两火焰应有一定夹角,火焰交点处温度最高。(4)灭菌与检漏:灌封好的安甑,应及时灭菌,可用IO(TC煮沸灭菌30mio4 .功能与主治解热镇痛,用于感冒,流感,疟疾的退热和镇痛。5 .用法与用量肌注,每次2m1,每日12次。四、思考题1讨论该工艺设计上的合理性,你有何其它建议?2.注射剂的质量控制有哪些?注射剂举例例1清开灵注射液【处方】胆酸珍珠母(粉)猪去氧胆酸桅子水牛角(粉)板蓝根黄苓首金银花【制法】以上八味,板蓝根加水煎煮二次,每次1小时,合并煎液,滤过.滤液浓缩至200m1,加乙醇使含醇量达60%,冷藏,滤过,滤
5、液回收乙醇,加水.冷藏备用。桅子加水煎煮二次,第一次1小时,第二次0.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至25m1,加乙醇使含酵量达60%,冷藏,滤过,滤液回收乙醇,加水,冷藏备用。金银花加水煎煮二次,每次0.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至60m1,加乙醇使含醇量达75%,滤过,滤液调节PH值至8.0,冷藏,回收乙醇,再加乙醇使含醇量达85%,冷藏,滤过,滤液回收乙醇,加水,冷藏备用。水牛角粉用氢氧化钢溶液、珍珠母粉用硫酸分别水解79小时,滤过,合并滤液,调节PH值至3.54.0,滤过,滤液加乙醇使含醇量达60%,冷藏.滤过.滤液回收乙醇,加水,冷藏备用,将桅予液、板蓝根液和水牛角、珍珠母水
6、解混合液合并后,加到胆酸、猪去氧胆酸的75%乙醇溶液中,混匀,加乙醇使含醇量达75%,调节PH值至7.0,冷藏,滤过,滤液回收乙醇,加水,冷藏备用。黄苓背用注射用水溶解,调PH值至7.5,加入金银花提取液,混匀,与上述各备用液合并,混匀,并加注射用水至IOOOnI1,再经活性炭处理后,冷藏,灌封,灭菌,即得。【性状】本品为棕黄色或棕红色的澄明液体。【功能与主治】清热解毒.化痰通络,醒神开窍。用于热病.神昏,中风偏瘫.神志不清;急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、脑血栓形成、脑出血见上述证候者。【用法与用量】肌内注射,一日24nd。重症患者静脉滴注。一日2040m1,以10%葡萄糖注射液20Om1或氯
7、化钠注射液IOOm1稀释后使用。【不良反应】本品偶有过敏反应,可见皮疹、面红、局部疼痛等。例2参附注射液【处方】红参93.7g附片156.25g丹参156.25g注射用水加至IOOOm1【制法】(1)人参提取物将人参粗粉用75%乙醇回流提取3次,每次2小时,合并提取液,滤过,回收乙醇,浓缩液加67倍量乙醇搅拌,冷藏24小时,滤过,灭菌,冷藏备用。(2)附片、丹参提取物二药加水煎煮3次,每次1.5小时,合并煎液,浓缩至糖浆状,加34倍量乙醇,冷藏24小时,滤过,回收乙醇;浓缩液加56倍量乙醇,冷臧24小时,滤过,回收乙醇;浓缩液再加78倍量乙醇,冷藏24小时,滤过,回收乙醇至无醇味,加生理盐水稀
8、释,滤过,灭菌,备用。(3)注射液配制合并以上两种备用液,滤过,加生理盐水至IOOOm1,加无水碳酸钠调PH6.5,精滤,分装,105热压灭菌45分钟。【性状】本品为棕黄色澄明液体。【功能与主治】益气活血,回阳救脱,强心生脉。用于元气大亏,阳气暴脱,手足厥冷,呼吸微弱,脉微,以及心源性休克、感染性休克和中毒性休克等。【用法与用量】静脉滴注,1次40IOOn11,加于5%或10%葡萄糖液50Orn1中滴注,一日1次。【注】人参提取物的精制,采用1GM型大孔树脂,用水和20%乙醇洗涤吸附树脂,55%乙醇解吸,解吸后的人参提取液中人参总皂昔的含量明显高于乙醇回流提取法;附片中主要成分为乌头碱,若在水
9、醇法处理中增加2次碱性醇沉,可提高药液的澄明度,而主药含量并不低于原工艺;因本品为静脉滴注,故不加聚山梨酯为好。输液剂举例例1葡萄糖输液【处方】注射用葡萄糖50g(或IOOg)设盐酸适量注射用水加至IOOOm1【制法】取处方量葡萄糖投入煮沸的注射用水中,使成509670%的浓溶液,用盐酸调节PH为3.84.0,加活性炭0.1%(gm1)混匀,煮沸约20分钟,趁热过滤脱炭,滤液中加入热注射用水至IOOOm1,测PH及含量,合格后,精滤及微孔滤膜滤至澄明,灌装、封口,热压灭菌115.568.7kPa(0.7kg/cm2)30分钟即得。【作用与用途】葡萄糖用以供给人体热能,营养全身与心肌。25%30
10、%的葡萄糖注射液,因其高渗透压作用,将组织(特别是脑组织)内液体引到循环系统内,由肾脏排出,用于降低眼压及颅内压、急性中毒、流血过多、虚脱、尿闭症、肾脏或心脏性浮肿等。【用法与用量】常用量静脉注射一次550g,-HIO-IOOg0【注】(1)澄明度不合格(产生絮状物或小白点)的质量问题往往与原料质量有关。因葡萄糖由淀粉经酸水解、糖化而成,故可能带入淀粉中的杂质如蛋白质等,也可含有未完全糖化的糊精等。若在溶液中加入适量盐酸,就能使胶粒凝聚成较大的粒子而滤去。同时盐酸可使糊精继续水解为葡萄糖,以改善输液的澄明度。此外,在操作中采用浓配法,加热,使用活性炭等措施,使成品的澄明度合格。(2)颜色变黄、
11、PH下降此为本品不稳定性的主要表现。一般认为葡萄糖在弱碱性溶中能脱水形成5-羟甲基糠醛(5-HMF),5-HMF再分解为乙酰丙酸和甲酸。颜色的深浅与5-HMF产生的量成正比。以pH3.0时分解最少,故配液时用盐酸调节PH在3.840,同时严格控制灭菌温度和受热时间使药液稳定。例2右旋糖酎输液(血浆代用品)【处方】右旋糖醉60g氯化钠9g注射用水加至IoOOmI【制法】将注射用水加热至沸腾,加入处方量右旋糖醉配成12%15%的溶液,加1.5%活性炭,保持微沸12小时,加压过滤脱炭,加注射出用水至1000m1,然后加入氯化钠,调整PH至4.44.9,再加0.05%活性炭搅拌,加热至7080C,过滤
12、至药液澄明后灌装,热压灭菌112C30分钟即得。【作用与用途】本品为血管扩张药。能提高血浆胶体渗透压,增加血浆容量,维持血压。常用于治疗外伤性休克、大出血、烫伤、及手术休克等,但不能代替全血。【用法与用量】本品专供静脉注射,不可作皮下滴入,注入人体后血容量的程度,超过注射同容积的血浆。因本品有血液稀释作用,每次用量不可超过1500m1,用量过多时易引起出血倾向和低蛋白血症,一般是500m1,每分钟注入2040m1,在1530分钟左右注完全量。【注】(1)因右旋糖醉是生物合成法制成,易夹杂热原,故活性炭用量较大。同时因本品粘度较大,需在高温下过滤,本品灭菌一次,其分子量下降30005000,灭菌
13、后应尽早移出灭菌锅,以免色泽变黄,且要严格控制灭菌的温度和时间。(2)本品在贮藏过程中易析出片状结晶,主要与贮存温度和分子量有关,在同一温度下分子量越低越容易析出结晶。粉针剂举例例注射用双黄连粉针剂【处方】连翘金银花黄苓【制法】以上三味,黄苓加水煎煮二次,每次1小时,滤过,合并滤液,用2mo11盐酸溶液调节PH值至1.02.0,在80保温30分钟,静置12小时,滤过,沉淀加8倍量水,搅拌,用40%氢氧化钠调节PH值至6.07.0,加入等量乙醇,搅拌使溶解,滤过,滤液用2mo11盐酸溶液调节PH值至2.0,在80保温30分钟,静置12小时,滤过,沉淀用乙醇洗至PH值4.0,加适量水,搅拌,用40
14、96氢氧化钠调节PH值至6.07.0,加入适量活性炭,充分搅拌,在50保温30分钟,加入12倍量乙醇,搅拌均匀,滤过,滤液用2mo11盐酸溶液调节PH值至2.0,在80保温30分钟,静置12小时,滤过,沉淀用少量乙醇洗涤,于60以下干燥,备用;金银花,连翘加水温浸30分钟,煎煮二次,每次1小时,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度1.201.25(7080),放冷至40,缓缓加入乙醇使含醇量达75%,充分搅拌,静置12小时,滤取上清液,回收乙醇至无醇味,加入34倍量水,静置12小时,滤取上清液,浓缩至相对密度1.101.25(7080),放冷至40,加入乙醇使含醇量达85%,静置12小时以上,滤取上
15、清液,回收乙醇至无醇味,备用。取黄苓提取物,加入适量的水,加热,用40%氢氧化钠调节PH值至7.0使溶解,加入上述连翘、金银花提取物,加水至IOOOnn,加入适量活性炭,调节PH值至7.0,加热至沸,并保持微沸15分钟,冷却,滤过,加注射用水至全量,灭菌,冷藏,滤过。浓缩,冻干,制成粉末,分装,即得。【作用与用途】清热解毒,疏风解表。用于外感风热所致的发热,咳嗽,咽痛;上呼吸道感染,轻型肺炎,扁桃体炎见上述证候者【用法与用量】静脉滴注。每次每千克体重60mg,一日一次;或遵医嘱。临用前,先以适量灭菌注射用水充分溶解,再用氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液500m1稀释。【注】(1)本品为黄棕色无定形粉末或疏松固体状物,味苦、涩;有引湿性;(2)本品与氨基糖昔类(庆大霉素,卡那霉素,链霉素)及大环内酯类(红霉素,白霉素)等配伍时易产生浑浊或沉淀,请勿配伍使用。应密闭,避光置阴凉处贮藏。