2023染色体碎裂与肿瘤发生的研究进展.docx

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1、2023染色体碎裂与肿瘤发生的研究进展摘要染色体碎裂是在应激（电离辐射、化学刺激、感染等）刺激下一条或几条染色体局部区域发生碎裂，然后以随机顺序组合在一起的复杂性基因组重排事件。近年来，通过全基因组测序、单核苜酸多态性阵列、比较基因组杂交等技术发现，这种高度复杂的基因组畸变事件普遍存在于各类型的肿瘤中，在肉瘤和神经系统肿瘤中的发生频率较高。发生染色体碎裂的机制尚不清楚，目前已知有两种主要的染色体碎裂形成机制：微核的形成及微核内染色体的碎裂：断裂-融合-桥循环的产生。染色体碎裂对于绝大多数细胞来说是灾难性的，但仍有部分细胞在经历此过程后存活下来，细胞内碎裂的染色体片段通过非同源末端连接、交替端部

2、连接及微同源介导的断裂诱导复制等修复方式随机组合使基因组发生重排，重排后的基因组可能出现癌基因的扩增、抑癌基因的删除或者形成融合基因，赋予细胞显著的选择性生长优势，推动肿瘤的发生、发展。近年来的临床队列研究显示，肿瘤患者的临床预后也与染色体碎裂发生频率有关。染色体碎裂发生的频率越高，患者的预后越差。肿瘤中发生染色体碎裂的普遍性以及较差的预后提示检测染色体碎裂可能是评估肿瘤患者生存及预后的一种方式。已有研究表明，染色体碎裂在肿瘤的发生、发展过程中起着重要作用，但目前有关染色体碎裂现象的原因、导致肿瘤发生的机制、染色体碎裂的诊断及治疗等问题仍有待深入研究。随着对染色体碎裂相关问题的解答，将有助于更

3、好地理解染色体碎裂在肿瘤进展中的作关键词染色体碎裂；基因组重排；肿瘤发生AbstractChromothripsisisacomp1exgenomicrearrangementeventinwhich1oca1izedregionsofoneorsevera1chromosomesfragmentinresponsetostress(ionizingradiation,chemica1stimu1ation,infection,etc.)andthenassemb1esinrandomorder.Inrecentyears；throughwho1egenomesequencing,sing1e

4、nuc1eotidepo1ymorphismarray,comparativegenomehybridizationandothertechno1ogies,ithasbeenfoundthatsuchhigh1ycomp1exgenomicaberrationeventsarecommonina11typesoftumors,andtheyoccurmorefrequent1yinsarcomaandnervoussystemtumors.ThemechanismofChromothripsisisnotc1ear,andtherearetwomainmechanismsofChromoth

5、ripsisformation:Formationofmicronuc1eiandfragmentationofchromosomesinmicronuc1ei;Generationofbreakage-fusion-bridgecyc1es.Chromothripsisiscatastrophicforthevastmajorityofce11s,butsomece11ssti11survivethisprocess.Thefragmentedchromosomefragmentsince11sarerandom1ycombinedtocausegenomerearrangementthro

6、ughnon-homo1ogousend-joining,a1ternativeendjoiningandmicrohomo1ogy-mediatedbreak-inducedrep1ication.Oncogeneamp1ification,tumorsuppressorgenede1etionorfusiongeneformationmayoccurintherearrangedgenome,whichendowingce11swithsignificantse1ectivegrowthadvantagesandpromotingtheoccurrenceanddeve1opmentoft

7、umors.SomecriteriahavebeenproposedtoinferwhetherChromothripsisoccursinthegenome.Recentc1inica1cohortstudieshaveshownthatthec1inica1prognosisofcancerpatientsisa1sore1atedtothefrequencyofChromothripsis.ThehigherthefrequencyofChromothripsisztheworsetheprognosis.Thepreva1enceandpoorprognosisofChromothri

8、psisintumorssuggestthatdetectionofChromothripsismaybeawaytoeva1uatethesurviva1andprognosisofcancerpatients.IthasbeenfoundthatChromothripsisp1aysanimportantro1eintheoccurrenceanddeve1opmentoftumors,however,thecausesofChromothripsis,themechanismoftumorigenesiszthediagnosisandtreatmentofChromothripsisr

9、emaintobefurtherstudied.Withtheanswerstothere1atedquestionsofChromothripsis,itwi11behe1pfu1tobetterunderstandthero1eofChromothripsisintumorprogression,andprovideanewtheoretica1basisforthepreventionandtreatmentofcancer.Thisartic1ereviewedtheresearchprogressofChromothripsisandtumorigenesis.KeywordsChr

10、omothripsis;Genomicrearrangement;Tumorigenesis当细胞受到物理辐射、化学刺激或感染等应激刺激后，细胞内的染色体在某个局限的区域内发生染色体碎裂(Chromothripsis),发生复杂重排【11染色体碎裂通常局限于一个或几个染色体的有限区域，在有限的区间内短时间碎裂为数十个到数百个染色体片段，并发生随机的重新排列，导致重排的染色体片段基因拷贝数的复杂变化(图1)。染色体碎裂最初是在一名淋巴细胞白血病患者基因组中发现的，高通量测序显示该患者基因组存在42个基因位点的重排，但这些重排集中位于4号染色体长臂上2。这个发现与渐进式遗传事件作为致癌的原因相反，

11、这种短时间、小范围的频繁染色体重排导致的肿瘤发生并不是逐渐积累的13,研究人员把这种染色体重排定义为染色体碎裂。为区分染色体碎裂与其他基因组重排，Korbe1等4提出了染色体碎裂的主要特征：染色体碎裂引起基因重排的染色体断裂点(breakpoints)富集在小范围区域，通常在50kb内可以观察到510个染色体断裂点；染色体碎裂形成的基因片段重排时其连接方向和顺序具有随机性;染色体碎裂通常发生在亲本染色体中两条同源染色体中的一条上；发生染色体碎裂的区域所在基因杂合性缺失(IoSSofheterozygosity,1OH)和保留交替出现；发生染色体碎裂的区域所在基因的拷贝数不稳定，变化复杂：通过断

12、点连接每个片段要么保留在新生染色体中，要么从新生染色体中丢失。随着对肿瘤发生、发展研究的不断深入，人们发现染色体碎裂在诸多肿瘤中普遍存在，研究染色体碎裂对阐述肿瘤发生的机制、探索肿瘤发展的过程及治疗肿瘤等诸多方面均起着十分重要的作用。近年来对染色体碎裂的研究进展迅速，本文就染色体碎裂现象在肿瘤发生、发展中的作用及可能的形成机制进行综述。Noima1ChromOSOmeCentromere!-qpChTomOSOma1mstabihnrincreasest7o-OChiomothnpsisDirectionreversa1VVSomechromosoma1fragmentswere1ostExt

13、rachromosoma1circu1arDNA图1染色体碎裂示意图Fig.1SchematicdiagramofChromothripsis1、染色体碎裂在肿瘤发生、发展中的作用染色体碎裂对于真核细胞来说是灾难性的，但仍有部分细胞能够在经历染色体碎裂事件后存活下来。由于染色体碎裂，细胞内含有高度突变的基因组图谱，在某种程度上导致了肿瘤的发生；而在肿瘤细胞内发生的染色体碎裂可能赋予了肿瘤细胞显著的选择性生长优势，从而促进肿瘤进展。染色体碎裂对于不同肿瘤细胞的影响是不同的。为探究染色体碎裂在肿瘤中的发生频率，有研究【5】通过对全基因组泛癌分析（pan-cancerana1ysisofwho1eg

14、enome,PCAWG）中的38种肿瘤类型的2658个全癌基因组及其匹配的正常组织进行整合分析，在其中587例样本（22.3%）中发现了染色体碎裂事件,且最常见于肉瘤、胶质母细胞瘤、肺鳞状细胞癌、黑色素瘤和乳腺癌。Stephens等【2】利用单核苜酸多态性阵列（sing1enuc1eotidepo1ymorphismarray,SNParray）分析了746种肿瘤细胞系，获得了肿瘤细胞系的高分辨率拷贝数图谱，他们的研究发现染色体碎裂在肿瘤细胞系中较为常见，总体发生率为2%3%,不同肿瘤类型发生频率不同，最常发生在黑色素瘤（4/746）及小细胞肺癌（346）细胞系中。Voronina等【6】进一

15、步研究了在所有类型的肿瘤组织中染色体碎裂发生的频率，研究人员总共分析了28种肿瘤，包括634个肿瘤组织的高通量测序（316个全基因组测序数据和318个全外显子组测序数据），发现染色体碎裂在所有病例的发生率为49%,提示染色体碎裂可能在多种肿瘤中起着重要作用，同时研究人员发现染色体碎裂在恶性外周神经鞘瘤中最常见（6/6）oCortes-Ciriano等17利用全基因组测序技术分析了38种肿瘤共2658个肿瘤组织，发现染色体碎裂事件在肿瘤中普遍存在，但在不同肿瘤中染色体碎裂的发生频率差异较大，其中脂肪肉瘤（100.0%）和骨肉瘤（77.0%）中染色体碎裂发生频率高，相比之下，甲状腺腺癌（3.3%）

16、、B细胞慢性淋巴细胞白血病（1.2%）和毛细胞星形细胞瘤（0.0%）几乎不发生染色体碎裂。Bo1kestein等【8】使用全基因组和全外显子组测序分析了252例乳腺癌患者(149例转移性乳腺癌患者，63例未治疗的原发肿瘤患者，29例肿瘤局部复发的患者和11对纵向配对患者)的染色体碎裂现象，发现染色体碎裂现象影响了相当比例的乳腺癌患者。同时还发现了与转移性乳腺癌染色体碎裂显著相关的信号转导通路，如SRCxMYCxmTOR和ATM,其中一些信号转导通路也与其他肿瘤发生染色体碎裂有关。Rustad等【9】通过全基因组测序对752例多发性骨髓瘤患者的队列进行了结构变异(structura1variants,SV)分析。他们发现了68个涉及17个新候选驱动基因的SV热点，包括治疗靶点BCMA(TNFRSF17)xS1AMF和MC11；并在24%的患者中发现了染色体碎裂，且与不良的临床结果独立相关。但