药品使用期间的稳定性考察.docx

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1、药品使用期间的稳定性考察在药品研发或使用过程中，经常会遇到大包装样品如多剂量包装，如一些软膏剂、凝胶剂、口服溶液剂、滴眼剂、口服固体制剂等或在临床前重新配制，这就需要考察使用期间的稳定性(i-usestabi1itytesting)o考察使用期间的稳定性的意义对于需要临用现配的药品，由于药品在稀释或复溶后，药物和溶剂之间可能产生各种物理化学变化，配制过程也会有微生物污染的风险。对于多剂量包装制剂，在初次使用后会接触到氧气、水分、光线等外界因素，它们可能影响含量、外观、有关物质和微生物等；对于注射给药制剂、眼用制剂等对于微生物限度要求较高，如果药物在使用期间质量不符合要求，会有严重的安全隐患。在

2、目前行业的变化情况下，特别是4+7的集采，对药品的成本控制也提出了新的要求，如果是长期使用的药品采用多剂量包装也为一种降低成品的方式。各国监管机构对使用期限(使用期间的稳定性)的要求各国指导原则的要求目前，各个监管结构对使用期限的稳定性的指导原则不多，NMPA和FDA均未有指导原则出台，EMA和WHO分别有一份比较系统的指导原则，规定了多剂量药物使用期间稳定性试验的考虑要点，包括样品批次的选择、试验设计、试验贮存条件、试验参数、分析过程、数据表示、数据评价、说明书等。下表对此进行分析。EEMEA/CPMP于1998年发布的人用无菌药品首次开启后或复溶后的最大保存限期指南(MaximuniShe

3、1f-1ifeforSteriIeProductsfOrHumanUseafterFirstOpeningorFoI1owingReconstitution)规定了如何在说明书中标明使用期间稳定性试验的结果。对于不含防腐剂的无菌产品，说明书中应注明如下相应的内容：化学和物理使用期间稳定性已经在y,X(hd)被证实，从微生物学角度，一旦打开启用，制剂应该立即使用。如不能立即使用，制剂可以在t。C最多保存zd。上述x、y、z、t等参数需通过使用期间稳定性试验获得，Z通常不得大于28do具体实例从上述的指导原则的要求来分析，使用期稳定性主要需要关注于以下几点：1、样品批次与规模；2、时间和取样点要求

4、；3、试验方法和放置条件；4、检测指标和评价方式。下面通过具体事例来说明。0多剂量药品(如口服固体制剂)对于多剂量药品有文献报道如某口服片剂装于多剂量塑料瓶，每天需要服用1次，连续服用4周。则应每天模拟开瓶和关瓶操作，然后在28d后取样检测。在文献Eva1uationof”In-Use“Stabi1ityperiodof1acidipineTab1etsinMu1ti-dosePIasticContainer-C1osure中提到了每天从20个容器中取出28天（因为在稳定性分析方法中规定的所有试验至少需要20片），对抽取的样品进行物理（如外观、硬度、崩解度和1OD）和化学（含量、有关物质和溶出

5、度）的变化测定，在特定的时间点进行微生物的检测。具体检测可见下表。滴眼液使用期稳定性滴眼液最多可以使用4周。在文章复方右旋糖酎70滴眼液使用过程中的稳定性考察中，详细说明了试验操作过程以及检测的指标等。基本操作如前所述，模拟实际使用方法，打开瓶塞，模拟给药动作挤出1滴，每天3次，空气暴露时间控制在510s（从开盖到闭盖），每次挤出后均盖上瓶塞，然后置于相应的环境条件中存放。开启后每6天取样一次，进行pH、渗透压、含量等测定。微生物隔天取样测定。该文比较详细的介绍了滴眼液使用期稳定性的研究情况，可以仔细研读借鉴。I注射液很多注射液需要临床配伍稀释后使用。如果在说明书中进行了说明，那么使用期限的稳

6、定性性则需要进行按照配伍的一般操作，使用期间稳定性试验时间应足够长，同时选择合适的试验条件，如不同的温度、是否避光操作、或室内光照、紫外线光照等，根据注射液的质量标准，考察包括有关物质、无菌、细菌内素、等一些特殊的项目。试验过程中发现的有关异常现象也应予以记录。注射用紫杉醇脂质体与胰岛素注射剂在葡萄糖注射剂中的配伍稳定性、谷红注射液在临床常用输液中的稳定性考察等一些文献也对此进行研究。其他的如一些混悬剂、凝胶剂等需要在临用前需要重新配制使用以及多剂量包装的药物制剂，同样需要进行考察。通过上述示例，可以总结出一般以下操作步骤：(1)基本原则：应尽可能模拟药物使用的实际过程，包括用法、用量、以及测

7、试样品的放置条件。考虑容器的填充体积以及使用前的配制和稀释过程。如果在实际中需要取一定量的药物或药液，则试验时应模拟同样的情形。取样测定时应置于实际的使用环境下进行。(2)基本操作：取两批已在长期稳定性试验中放置足够长时间(货架期末)的中试样品，按照说明书要求的时间或者配置方式模拟实际使用过程中的情形，在不同时间按照质量标准(或一些特殊检测项目)进行检测。(3)分析方法和评价指标：与常规稳定性试验一样，使用期间稳定性测试所采用的分析方法必须经过验证，某些特殊的如稀释后样品浓度降低的情形也需要考虑。使用期间稳定性试验指标分为化学、物理、生物及微生物等方面。首先选择最能反映使用过程中稳定性变化的项目同时注意注重指标的全面性。(4)结果评价：如果使用期间稳定性测试结果表明各项考察项目符合预定的限度，则可证明在拟定的用法和使用环境下，在一定的使用期限和储存条件下，配制后的样品或多剂量包装产品在反复使用期间是稳定的。如不稳定则考虑原因，修改储存环境等。结论在临用前需要重新配制使用以及多剂量包装的药物制剂，需要进行考察使用期稳定性。在实际过程中，结合相关指导文件，在设计使用期间稳定性试验时，考虑药物制剂特点和临床使用要求，模拟真实使用情形，设计合理的试验策略，测试使用期间稳定性。