2023脓毒症相关急性肾损伤治疗标准.docx

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1、2023脓毒症相关急性肾损伤治疗标准摘要脓毒症是宿主对感染的有害反应，它可能导致危及生命的器官功能障碍。脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）是最常见的器官功能障碍,并与发病率和死亡率的增加密切相关。脓毒症约占成人重症患者AKI病因的50%,越来越多的证据揭示了与其相关的临床危险因素、病理学、对治疗的反应性和肾脏恢复因素等关键方面，这些因素提高了我们检测、预防和治疗SA-AKI的能力。尽管存在这些进展，SA-AKI仍然是一个严重的临床状况和一个主要的健康负担，还需要进一步的研究来减少SA-AKI带来的短期和长期后果。我们回顾了目前的治疗标准，并讨论了SA-AKI在病理生理学、诊断、预后预测和管理

2、方面的新进展。1 .脓毒症相关的急性肾损伤的病理生理学复杂，目前仍未完全理解。2 .生物标志物可以识别AK1高危患者，并预测短期和长期的不良预后。3 .在AKI高危的脓毒症患者中实施支持性措施（如血流动力学优化和避免/减少肾毒性药物）可能会阻止AKI的发展，但尚没有特定的方法来治疗脓毒症相关的急性肾损伤。4 .对于脓毒症患者出现难治性并发症或持续性AKI,应启动RRT,然而，早期预防性的RRT不能改善患者预后。5 .初步数据表明，SA-AKI的选择性亚表型可能对特定的血管活性物质（如血管加压素、血管紧张素-2）有更好的反应，然而，还需要进一步的数据去验证。介绍脓毒症的特点是机体对感染反应失调所

3、致的器官功能障碍。脓毒性休克的特征是尽管给予充足的液体复苏，仍表现为持续低血压，血浆乳酸水平大于2mmo1/1z需要血管活性药物来维持平均动脉压至少65mmHgo高达60%的脓毒症患者会发展为急性肾损伤（AKI）。尽管脓毒症相关AKI（SA-AKI）的病理生理学仍不完全清楚，但多种机制包括炎症、补体激活、线粒体功能障碍和微循环功能障碍，被认为促使了AKI的发展。与单独脓毒症相比，AKI的进展显著增加了死亡风险。在这里，我们讨论了支持我们目前对SA-AK1患者的病理生理学和预后预测理解的最新证据。此外，基于急性病质量倡议（ADQI）工作组最近的建议，我们开发了一种实用的成人SA-AK1诊断和治疗

4、算法。治疗标准脓毒症相关性AKI从诊断到治疗（图1）如果怀疑是脓毒症,应测量乳酸，如果升高(2mmo1/1),应反复测量，并以乳酸水平指导复苏。一旦诊断脓毒症，应根据目前拯救脓毒症指南进行治疗，在使用抗生素之前，应进行血液培养。在脓毒症引起的低灌注(乳酸水平2mmo1/1)或脓毒性休克的情况下，应根据液体反应性的动态指标来指导启动晶体液管理，同时给予血管升压药以保持平均动脉压65mmHg和降低血清乳酸水平。脓毒症患者推荐的一线血管升压药是去甲肾上腺素，在这组患者中不使用多巴胺。早期给予液体管理对于挽救脓毒症的大循环和微循环非常重要。指南推荐初始剂量为30m1kg晶体液，无需根据患者当前的液体状

5、态进行调整。由于容量超负荷与较差的预后相关，应个体化液体管理，并以液体反应性为指导。用于复苏的液体类型已经导致了大量的研究和争论，早期的证据表明，0.9%的生理盐水可能导致高氯血症,导致AK1和恶化以患者为中心的结局。然而，最近的研究表明，生理盐水可以安全使用，而不会产生不良影响。鉴于相互矛盾的证据，这个问题仍然是一个有争议的领域，但根据目前的证据，以患者为中心的结局而言，使用高达4升的生理盐水似乎是安全的。所有脓毒症患者都应被认为具有AKI的高风险，而患有某些合并症的患者，如慢性肾脏病情况下发生AKI的风险更高。根据改善全球肾脏病预后（KDIGO）指南,应使用血清肌酊和尿量密切监测肾功能，以

6、便进行早期检测和分级。然而XDIGO中AKI的定义存在几个局限性。例如，基线血清肌酊值对于确定其增加是有必要的，但在缺乏明确数据的情况下，没有共识性方法来确定AKI之前基线血清肌酊值。此外,血清肌酊的变化往往会延迟，特别是在脓毒症患者中，肌酊的产生率可能会降低50%,而液体复苏可能会稀释肌好的浓度。虽然尿量是AKI定义的一部分，但尿量是非特异性的，只有在留置导尿管的患者中才能准确测量。有趣的是，一些观察性队列研究表明，通过血清肌酊或尿量诊断出的同一AKI阶段可能会导致不同的发病率和死亡率。早期发现肾脏损伤是至关重要的，因为它可能会增加成功干预的机率。结合损伤和功能生物标志物来提高AKI定义的敏

7、感性和特异性可能会有所帮助。例如，1期（亚临床AKr）的定义是,尽管功能生物标志物（血清肌酊和尿量）正常，但应激/损伤生物标志物水平增加。此外，来自早期脓毒性休克流程化治疗（Pr。CESS）队列数据表明，尽管KDIGO标准定义的AKI功能阶段相同,但生物标志物阳性的AKI与生物标志物阴性的AKI相比，30天生存率更低。几种血清生物标志物的浓度与肾小球滤过率（GFR）呈负相关，并可能在检测SA-AKI方面提供优势。脓毒症重症患者胱抑素C和脑啡肽原升高早于血清肌酊。尿组织抑制剂金属蛋白酶-2和胰岛素样生长因子结合蛋白-7（TIMP2IGFBP7）是两种与细胞周期停滞相关的标志物，在预测脓毒症重症患

8、者AKI的2期或3期方面有很好的表现（浓度-时间曲线下面积为084）。即使在没有肌酊或尿量为基础的情况下，血浆中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGA1）已被证明在脓毒症患者中升高。一个更高的临界值（454ngm1）为检测AKI提供了74%的特异性和72%的敏感性。床旁多普勒超声是一种快速、无创、可重复的肾灌注评估工具，广泛应用于重症患者。在AKI和RRT发展过程中，多普勒肾血管阻力指数（RR1）在血清肌酊变化之前发生变化，已被证明可以预测AKIo然而,已有研究表明，肾脏多普勒不能用以区分肾脏恢复的模式，也不能改变持续性急性肾损伤的风险分层。止匕外，一些生理因素，如腹内压和血管顺应性，会影响R

9、RIo尿液分析和尿显微镜检查可能有助于SA-AKI的识别。几项观察性研究评估了SA-AKI队列中的尿显微镜评分。与非脓毒性AK1相比，SA-AK1显示更多的管型和肾小管上皮细胞。一项小型试验表明，尿液分析评分高于3分可以预测严重的AKI,并与肾小管损伤的生物标志物显著相关。SA-AKI的高危患者对于AKI高危患者，KDIGO指南建议实施一系列支持性措施。确实，已经证明在有风险的手术患者中实施支持性措施可以减少AKI的发生。然而，这在脓毒症患者中并没有明确显示出来。止匕外，尽管这些措施是常规临床治疗的一部分，但只有少数患者接受了所有指南推荐的措施。已被证明可以降低AKI风险患者AKI发生率的集束

10、化治疗,可以应用于具有AK1高风险的脓毒症患者，详见表1o它包括避免潜在的肾毒性药物（如羟乙基淀粉），密切监测血清肌酊和尿量，避免高血糖，考虑放射造影剂的替代品，以及通过优化容量状态和血流动力学的血流动力学监测。SA-AKI的患者对于已确诊AKI的患者，应继续使用支持措施。然而，没有证据表明集束化治疗对AKI的病程有积极影响。利尿剂对AKI高风险患者预防性使用利尿剂已被证明在重症患者中是不成功的。同样，一旦确诊AKI7利尿剂也不能减轻急性肾损伤。因此，不推荐使用利尿剂来预防或治疗SA-AKIo然而，虽然利尿剂不能改善肾脏预后，但它们在调节液体平衡和防止液体超负荷方面的应用，促使它们在危重疾病中

11、仍在使用。碳酸氢盐在BICAR-ICu试验的亚组分析中，一项多中心、开放标记、对照3期临床试验表明，对中-重度AKI(AKIN2级或3级)合并严重代谢性酸中毒(PH7.20)的重症患者静脉注射4.2%碳酸氢钠，疗效显著，降低了主要综合结局(28天内任何原因导致的死亡和在第7天出现至少一个器官衰竭)和28天死亡率。然而,24%的对照组接受了碳酸氢盐治疗，这些观察结果可能出现相当大的1型错误。止匕外，只有60%的试验人群在随机分组时出现脓毒症。因此，该结果不能完全用于推断SA-AKI患者。血压和血管升压药尽管脓毒症患者的动脉血压目标尚不清楚，但一项试验表明，针对已有高血压的患者的平均动脉压高于85

12、mmHg,可降低血清肌酊升高和肾脏替代治疗的需要。血管紧张素是一种内源性血管收缩剂，它优先收缩出球小动脉，从而增加肾小球滤过率。一项对ATHOS-3试验的事后分析显示，与安慰剂相比，接受肾替代治疗(RRT)随机接受血管紧张素U治疗的患者较早停用RRT(38%vs.15%,p=0.007),28天死亡率更低(30%vs.53%xp=0.012)一项事后分析的数据表明，低血管紧张素U和高肾素水平的患者受益于该药物。然而，这些发现数据还需要进一步的验证。肾脏替代治疗(RRT)最近的几项研究调查了重症患者中RRT的不同方面，特别是SA-AKI患者。关于SA-AKI中RRT启动时间的数据表明，加速RRT

13、的启动并没有任何益处。一项针对SA-AKI的多中心随机试验因无效而提前停止，早期组死亡率为58%(138/239),延迟组死亡率为54%(128/238)。然而，93例(38%)延迟组患者从未接受过RRT治疗。关于RRT的治疗剂量，证据支持推荐的达成剂量为20-25m1/kg/h,基于部分研究表明，高剂量或高容量血滤没有益处。SA-AK1情况下，大型随机对照试验和荟萃分析表明，间歇性RRT和连续RRT之间的结局没有差异。然而，与间歇性RRT相比,血流动力学不稳定的患者可能从连续RRT中获益更多。因此，临床医生应该启用他们最熟悉的RRT模式，连续RRT的达成剂量为20-25m1/kg/h,间歇性

14、透析每周Kt/V应达到3.9o病理生理学SA-AKI可能是多种病理生理机制共同作用的结果,表现在宿主相关的易感因素、宿主耐受组织损伤的能力或耐受力、与脓毒症相关的直接作用以及脓毒症相关治的作用等因素之间的相互影响。未来关于减轻SA-AK1的治疗干预措施的试验，将需要接受这种复杂性，并可能依赖于生物标志物来选择靶向特定过程相关的特定患者。一种特定的病理生理机制被证明可诱导肾小管损伤；因此，AK1被定义为一种内型。在脓毒症中，并不是单一的内型，而是多个内型可能相互作用引起损伤，从而诱导SA-AK1局部炎症、天然免疫启动、线粒体和微血管功能障碍、氧化应激、缺氧、肾素-血管紧张素-醛固酮轴功能障碍、补

15、体激活和代谢调控基因等机制均被文献所支持，作为解释SA-AKI基础的主要内型候选基因。下面将讨论这些机制优势性的支持证据。局部天然免疫启动、炎症和补体激活。损伤相关分子模式和病原体相关分子模式（DAMPs和PAMPs）与宿主模式识别受体（PRRs）的早期交互作用，诱导免疫和补体通路的激活，导致全身和局部的肾脏炎症反应。DAMPS和PAMPS可以通过肾小球滤过，并结合肾小管上皮细胞to11样受体（即T1R4）。在肾小管系统中，T1R4参与诱发了氧化应激的爆发。PAMPS和DAMPS也可以与PRR结合，促进局部炎症。微血管功能障碍、氧化应激、炎症反应放大、肾内分流和组织缺氧。脓毒症可引起广泛的系统

16、性微血管功能障碍，表现为持续血流的毛细血管比例减少，间歇性或无血流的毛细血管比例增加，血流分布的多样性增加。这也发生在肾血流改变和肌醉升高之前的管周微血管水平。在动物脓毒症模型中，氧化应激表现为活性氧和氮的产量增加，发生在小管周围毛细血管附近的小管上皮细胞中，并伴有间歇性或完全无血流，这表明这两种损伤机制之间存在联系。缓慢的管周血流可通过增加邻近上皮细胞暴露时间激活、细胞因子溢出的白细胞通过管周毛细血管来放大炎症反应。炎症放大可能解释了肾小管上皮细胞中毛细管功能障碍和氧化应激之间的关系。微血管功能障碍的更直接后果可能是肾内分流，导致组织缺氧，进而导致小管损伤。RAAS功能障碍。肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节了血管张力、水和电解质平衡以及肾小球滤过率。在重症患者中，肾素水平升高与更差的生存率、主要的肾脏不良事件（MAKE）和需要进行肾脏替代治疗相关。此外，难治性血管舒张性休克患者的肾素水平常常升高。值得注意