最新：P2Y12抑制剂或阿司匹林单药治疗冠状动脉事件的二级预防.docx

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1、最新：P2Y12抑制剂或阿司匹林单药治疗冠状动脉事件的二级预防长期抗血小板治疗是动脉粥样硬化患者二级预防的基石1。阿司匹林的证据来源于历史试验，这些试验由抗血栓三联体合作组织共同总结2-3z为在冠状动脉疾病（CAD）患者中使用低剂量阿司匹林疗法奠定了基础4-6。在阿司匹林中添加口服P2Y12受体抑制剂，称为双重抗血小板疗法（DAPT）,随后成为急性冠状动脉综合征（ACS）患者或接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者的新治疗标准，因为与单独使用阿司匹林相比，缺血保护效果更好，尽管发生重大出血事件的风险更高7。虽然对DAPT益处和风险之间权衡的认识推动了关于最佳DAPT持续时间的讨论，冠心病患者

2、首次DAPT疗程后，终生服用阿司匹林仍是标准治疗4-9。CAPRIE试验（氯叱格雷与阿司匹林治疗有缺血性事件风险的患者）是第一项大型随机对照试验，在冠状动脉、脑血管和/或外周动脉粥样硬化的异质性患者队列中，显示氯口比格雷单药治疗与阿司匹林相比，心血管事件显著但适度减少10。在亚组分析中，缺血性中风患者的估计相对风险降低率为7.3%,心肌梗死患者为3.7%,外周动脉疾病（PAD）患者的名义上显著降低率为23.8%10o这些发现支持，在2017年欧洲心脏病学会指南11和2023年加拿大心血管学会PAD管理指南中口2,PAD患者优先使用氯毗格雷而非阿司匹林。随后的研究比较了P2Y12抑制剂单药治疗与

3、氯毗格雷或替格瑞洛与阿司匹林单药治疗的结果不一致13-19,可能反映了异质性患者群体，并且之前没有针对冠心病患者的荟萃分析。为了解决这种不确定性，新近发表的一项对随机对照试验进行个体患者水平的荟萃分析，评估了P2Y12抑制剂单药治疗与阿司匹林单药治疗对已确诊冠心病患者缺血性和出血结局的影响。该研究从7项试验中获得患者水平数据。总体而言，24325例参与者可用于分析，其中12178例患者被分配接受P2Y12抑制剂单一疗法（7545例患者为氯口比格雷62.0%,4633例患者为替格瑞洛38.0%）,12147例患者被指定接受阿司匹林。与阿司匹林相比，P2Y12抑制剂单药治疗2年后主要转归的风险更低

4、（HR=0.88）,主要是由于较少的心肌梗死（HR=0.77）oP2Y12抑制剂的大出血相似（HR=0.87）,净不良临床事件较低（HR=0.89）。P2Y12抑制剂的治疗效果在预先指定的亚组和类型之间是一致的20。这项随机对照试验的综合个体患者数据荟萃分析包括24325例已确诊冠心病的参与者，其中很大一部分接受了现代药物侵入性治疗。它提供了证据，表明与阿司匹林单药治疗相比，P2Y12抑制剂单药治疗在二次心血管预防中显著减少了缺血性事件，而没有增加出血风险。接受P2Y12抑制剂治疗的患者心血管死亡、心肌梗死和中风的主要复合终点的相对风险降低了12%o这种益处主要是由于心肌梗死的相对减少23%,

5、其次是通过数值上但不是显著降低的中风率。两种治疗方法在全因死亡率和心血管死亡率方面没有观察到差异。大出血的总体风险没有差异，而接受P2Y12抑制剂治疗的患者发生胃肠道出血和出血性中风的频率明显低于接受阿司匹林单药治疗的患者。该研究结果提供如下临床意义：1长期使用阿司匹林用于二级心血管预防是否合适支持使用阿司匹林进行二级预防的证据主要来自20世纪70年代末和80年代初进行的研究1-3。2009年，抗血栓三联体合作组织的最新报告汇集了17000例有中风、短暂性脑缺血患者。研究结果显示阿司匹林与主要冠状动脉事件（心肌梗死、冠状动脉死亡或猝死）减少了20%和年绝对差异1%有关3,没有证据表明根据合格指

6、标事件分层的患者之间存在异质性3。尽管阿司匹林已被证明是有益的，但其作为抗血小板治疗二级预防基石的地位受到了挑战1。长期服用阿司匹林的患者中，有相当一部分会出现颅内和颅外（尤其是胃肠道）出血并发症1,21。此外，阿司匹林的关键研究是在几十年前进行的3,目前尚不确定这些结果是否会在实施当前二级预防战略的当代调查中得到复制。在这种情况下，具有不同抗血小板作用的其他抗血栓化合物的可用性概述了冠心病患者长期管理的替代方法1-2,22。2P2Y12抑制剂单药治疗CAD患者的二级预防CAPR正试验是第一项随机试验，表明与阿司匹林相比，氯口比格雷单药治疗可减少动脉粥样硬化患者的心脑血管事件10o这些发现证实

7、了在PAD患者中氯口比格雷优先于阿司匹林使用，但在冠心病患者中没有。这个随后的研究水平荟萃分析结果支持这样一种观点，即P2Y12抑制剂单药治疗在二级预防方面可能优于阿司匹林单药治疗，但未能包括所有可用的研究24,也未能确定仅对冠心病患者的治疗效果23-25。由于缺乏患者水平的数据，研究人员无法深入了解冠心病患者亚组23-25。此外,纳入测试P2Y12抑制剂曝氯匹定的试验（不再推荐用于二级预防）可能会限制现有P2Y12抑制剂分析的当代应用23。最后,由于缺乏个体参与者数据，先前的荟萃分析没有全面评估治疗效果是否因患者或治疗特征而改变23-25。3主要研究发现和实践意义目前的荟萃分析是对P2Y12

8、抑制剂单药治疗与阿司匹林单药治疗在已确诊CAD患者中的比较效果的随机试验中的个体患者数据进行的较大、全面的综合。研究人群跨越了冠状动脉粥样硬化的范围，因为个体试验在纳入药物管理、PQ后和冠状动脉搭桥术后患者方面有所不同。研究观察到，P2Y12抑制剂单药治疗的致命性和非致命性联合缺血性事件的主要转归风险低于阿司匹林，并且大多数缺血性益处是由心肌梗死的减少驱动的,其在治疗开始后迅速出现（如Kap1an-Meier曲线的早期分离所示），并且在试验和终点定义中是一致的。2年内预防1次主要终点事件或1次心肌梗死所需的治疗次数分别为121次和136次。这一观察结果表明，与阿司匹林相比，P2Y12抑制剂提供

9、的额外缺血保护可能与实践相关，并且比之前的综合荟萃分析中报道的更为明显，这些综合荟萃分析没有关注CAD患者23-24。值得注意的是，研究的结果可能低估了几十年来长期治疗可以实现的累积益处，这是大多数患者的预期持续时间。P2Y12组中超过三分之一的患者被分配接受替卡格雷单药治疗，与PCI后一年的标准DAPT相比，该策略已被证明可提供类似的缺血保护和减少出血26。值得注意的是，研究观察到P2Y12抑制剂单药治疗与阿司匹林相比，明确或可能的支架血栓形成发生率降低了50%以上，这可以部分解释为什么PCI后患者的亚组倾向于从这种策略中获得更大的益处。P2Y12抑制剂相对于阿司匹林的益处似乎在高危人群中并

10、不更明显（即既往冠状动脉搭桥术、多血管疾病、糖尿病），正如先前在CAPRIE试验的二次分析中观察到的那样27,并且不受初始临床表现的影响（即急性与慢性冠状动脉综合征）。在一项事后亚组分析中，来自亚洲机构的患者似乎比来自欧洲和北美的患者从P2Y12抑制剂中受益更多，尤其是中风患者。考虑到这一分析的事后性质以及缺乏对多样性的校正，这一发现仍然是假设产生的。此外，由于研究的数据库中没有关于种族、遗传学和药物反应的数据，这种可能的区域异质性的决定因素尚不清楚。心肌梗死与每日阿司匹林剂量的显著相互作用表明P2Y12抑制剂与低剂量阿司匹林相比可能比高剂量阿司匹林更显著，考虑到与试验相关的阿司匹林剂量分布，

11、以及来自一项随机试验的强有力的当代证据，表明两种阿司匹林剂量对冠心病患者的疗效相似,这也是一个不确定的解释28。以往报道了P2Y12抑制剂单药治疗缺血性事件的减少,并且两种治疗策略在任何出血和大出血方面没有显著差异。值得注意的是出血性卒中在P2Y12抑制剂组中不太常见，这一发现与早期证据一致，表明阿司匹林治疗会增加这种严重且可能危及生命的并发症的风险29-30。这一终点在之前的荟萃分析中没有差异，因为少数纳入的研究提供了有关这一终点的已发表信息23。在最近的一项综合荟萃分析中，包括中风后的患者,P2Y12抑制剂与阿司匹林相比显著减少了颅内出血24。因此,在选定的CAD患者中，P2Y12抑制物是

12、否与阿司匹林相比减少了出血性中风仍不:主林长期使用阿司匹林是由于保护性胃磷脂的破坏而导致胃肠道侵蚀和溃疡的一个既定风险因素障碍31。研究观察到P2Y12抑制剂单药治疗显著减少了胃肠道出血，评分为主要的事件数量一致减少。这些观察结果具有临床相关性，尤其是对于胃肠道出血风险增加的患者，最理想的治疗方法是提供足够的长期抗血栓保护，同时较大限度地减少出血并发症。研究没有观察到两种方案在全因死亡率或心血管死亡率方面有任何差异。考虑到有限的研究随访和死亡率相对较低的慢性临床环境，这些发现可能并不意外。由于非致命性缺血性事件的减少，可能需要进行长期评估才能获得生存益处。值得注意的是，阿司匹林先前在二级预防研

13、究中被证明可以降低血管死亡率3。因此，两种抗血小板策略对全因死亡率和心血管死亡率的精确风险估计无效，这表明P2Y12抑制剂可以保留阿司匹林的生存益处。阿司匹林可能在开始慢性治疗10年后开始对其化学预防作用相关的潜在益处进行评估，需要进行长期的随访研究21。研究局限性。首先，这种患者水平的荟萃分析与单独试验的局限性相同，例如7项研究中的4项研究采用开放标签设计。尽管如此，纳入报告裁决结果的研究减少了这种潜在的偏见。其次，尽管临床结果在各试验中得到了一致的定义，但不能排除一些研究特定定义的可能影响。第三，没有预先指定对多重测试的校正。因此，必须谨慎解读P2Y12抑制剂对心肌梗死和NACE的较低风险

14、。类似地，亚组分析可能没有足够的能力可靠地检测真实的相互作用。第四，目前的结果不能推广到普拉格雷单药治疗的患者。这一策略最近在一项单臂试验中进行了测试，该试验包括201名接受PCI的患者，由于缺乏接受阿司匹林单药治疗的对照组，这些患者未被纳入荟萃分析32。第五，在一项试验中,审查了在初始DAPT阶段发生缺血性事件或出血的PC1后患者16,并且在包括这些患者的敏感性分析中结果保持一致。然而，由于另一项试验排除了PQ后DAPT过程中发生缺血性事件或出血的患者口8,研究结果主要适用于DAPT过程不复杂的患者。最后，在纳入的研究中，治疗比较的持续时间从6个月到36个月不等。值得注意的是，在审查了超过1

15、2个月的事件后，研究发现基本一致。值得注意的是，鉴于抗血小板单一疗法通常被无限期地用于长期心血管预防,P2Y12抑制剂相对于阿司匹林的益处在当前的分析中可能被低估了。鉴于公认的局限性，需要对当代CAD患者群体进行进一步的随机试验来证实我们的发现。结论在CAD患者中rP2Y12抑制剂单药治疗与阿司匹林单药治疗相比，心血管死亡、心肌梗死和中风的风险更低，主要是因为心肌梗死的风险更低并降低了NACE的风险。大出血的发生率相似，但P2Y12抑制剂单药治疗的胃肠道出血和出血性卒中的发生率较低。根据现有的随机证据，对于CAD患者的二级预防，可能需要长期P2Y12抑制剂单药治疗,而不是长期阿司匹林单药治疗。参考文献：略