2023儿童膀胱前列腺横纹肌肉瘤治疗进展（全文）.docx

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1、2023儿童膀胱/前列腺横纹肌肉瘤治疗进展(全文)摘要横纹肌肉瘤是儿童和青年最常见的软组织肉瘤其中膀胱/前列腺横纹肌肉瘤约占5%。经国际肿瘤协作组多年临床研究，不断更新治疗方案以及多学科协作综合治疗，儿童横纹肌肉瘤的整体存活率有所提高。然而，高风险横纹肌肉瘤的治疗进展缓慢。另外，在提高患儿存活率的前提下，如何减少近、远期并发症，提高患儿生活质量是临床急需解决的问题。由于国内各地区医疗水平的差异，我国儿童横纹肌肉瘤的总体存活率较国际水平仍然存在差距，为了提高小儿泌尿外科专业医师对该疾病的认识，本文就儿童膀胱/前列腺横纹肌肉瘤的治疗进展进行阐述。关键词横纹肌肉瘤；放射疗法；药物疗法；泌尿生殖外科手

2、术；病理学，外科；儿童横纹肌肉瘤是15岁以下儿童最常见的软组织肉瘤，约25%起源于泌尿生殖道，其中膀胱/前列腺横纹肌肉瘤(b1adder-prostaterhabdomyosarcoma,BP-RMS)最常见，约占所有横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma,RMS)的5%。由于该肿瘤的生长及播散特点,明确诊断时其体积通常已较大。为了提高患儿存活率，20世纪70年代,人们对BP-RMS直接行根治性手术，治愈率从25%上升到约70%o之后开始关注保留膀胱功能,20世纪90年代,临床采取先活检、后诱导化疗、再行切除手术或放疗以控制局部病变的方法。2000年BP-RMS治愈率达到80%,4年膀胱

3、保存率达60%o在提高患儿存活率的前提下，如何减少近、远期并发症的发生，提高生活质量是临床急需解决的问题。另外，在目前治疗策略下，高风险BP-RMS患儿的存活率仍然很低，治疗急需新的突破。本文阐述儿童BP-RMS的治疗进展。一、膀胱/前列腺横纹肌肉瘤治疗模式的转变（-）国际横纹肌肉瘤协作组及儿童肿瘤协作组的研究结果自20世纪70年代开始，国际上成立了多个协作组，针对RMS的组织学分类、风险分层、化疗、原发部位肿瘤及转移部位的处理，开展了一系列临床研究，并取得了重大进展。自1972年开始，北美的国际横纹肌肉瘤协作组（Intergrc）UPRMSStudiesGroup,IRSG）在北美的RMS患

4、儿中开展了一系列前瞻性研究。2000年美国儿童肿瘤协作组（ChiIdreWSOnco1ogyGroup,COG）成立后继续了IRSG的研究，过去50年间完成了五代临床研究：IRS1（国际横纹肌肉瘤协作组I代临床研究，IntergroupRMSStudiesII1RSn、IRSW、IRSIV预实验、IRSIV、IRSV（又称为D系列和ARST系列研究X最初治疗BP-RMS的目标是提高存活率，之后开始关注保存器官功能。IRSI主张先行根治性膀胱前列腺切除术，后予化疗和（或）放疗，总体生存率为（OVeraI1surviva1zOS的78%,3年膀胱保存率仅23%。IRSn主张手术前行常规化疗和（或）

5、放疗，OS达80%,仅约25%的存活者有完整膀胱功能;IRSDI采用标准化疗方案，强调初次和再次手术行部分膀胱切除，OS达83%,诊断后4年膀胱保存率约60%。IRSIV的研究结果包括：应用根治性放疗控制局部病变；中等风险的胚胎型横纹肌肉瘤（embryona1RMS,ERMS）3年总体存活率达86%；证实高分割放疗较传统放疗没有更多优势；对于功能性膀胱的保存率较IRSI降低，分析可能与IRSIV随访时间比IRSHI长有关；也说明随着随访时间延长，膀胱功能逐渐下降。IRSV根据风险分层调整治疗方案，证实84%的行延迟首次手术切除（de1ayedprimaryexcisionQPE潘可以减少放疗剂

6、量；对于分期和分组较高及腺泡型RMS（a1veo1arRMS,ARMS）,局部控制失败率升高。IRSV1中的ARST0531研究证实，降低累积环磷酰胺剂量，结合早期放疗，可使中等风险RMS的局部控制失败率增高，可能和累积环磷酰胺剂量下降、早期启动放疗和未行DPE有关。该研究证明放疗前进行12周诱导化疗可使患儿获得减少放疗剂量带来的益处。（二）不同协作组治疗BP-RMS的理念与策略各协作组对BP-RMS的治疗目标及治疗方案总体一致,但治疗理念和模式略不同。如果可以做到不损害重要脏器功能，达到切缘阴性，则可以选择一期手术切除病变；否则需要通过活检得到病理诊断后给予多种药物化疗、放疗和（或）手术控制

7、局部病变。欧洲的儿童恶性间质肿瘤国际委员会（Internationa1SocietyofPediatricOnco1ogyMa1ignantMesenchyma1Tumor,SIOP-MMT）的理念是减少局部放疗的使用，对于初始化疗后效果差者，可予强化化疗，同时将手术作为控制局部病变的初始方式；放疗常用作局部肿瘤复发的挽救性治疗。但由于单纯通过化疗很难保留膀胱，基于SI0P-MMT889和95的研究结果，欧洲协作组为进一步改善预后增加了放疗的应用。这使BP-RMS的3年无病生存率（event-freesurviva1zEFS）提高了10%17%o而COG主张在化疗后使用放疗进行局部治疗，避免挽

8、救性治疗，因为挽救性治疗需要更强化的化疗和（或）放疗，较初始治疗毒副作用更大，而两种治疗策略效果差异不明显。目前对于RMS,多根据风险分层指导初次手术后的治疗。COG应用临床分组（c1inica1group,CG）和改良的TNM分期进行风险分层,最近又将组织病理类型和生物学行为（PAX/F0X01融合状态）作为风险分层的标准。二、局部病变的治疗策略由于约75%的BP-RMS来源于膀胱底或前列腺,仅约5%的患儿可以完全切除大体病变。因此目前对于局部病变的控制主要采取诱导化疗后手术或放疗，至于哪种方法更好，一直存在争议。手术和放疗各有风险和益处，且无法确定哪些患儿会从免于局部放疗的策略中获益。鉴于

9、优先保护膀胱的缘故，放疗可能是首选的局部控制策略，但对于初始治疗策略失败的患儿应保留行根治性手术的策略。(一)放疗1 .传统体外照射放疗(externa1beamRTzEBRT):EBRT近期并发症少，可以保住器官，但远期并发症较严重，特别是低龄男性患儿。IRS1V研究中仅约40%的患儿在平均随访6.1年后保留了正常膀胱功能。随着随访时间的延长以及应用客观工具评估膀胱功能，下尿路异常的比例会更高；毒副作用的发生与放疗剂量有关，剂量40Gy时约17%的患儿存在膀胱功能障碍，40Gy时,近61%的患儿有膀胱功能障碍；超过35Gy时会影响患儿青春期前的身高。2 .延迟局部放疗：为降低根治性EBRT的

10、远期并发症，目前IRS和SIOP/ICG均建议先化疗，再根据肿瘤对化疗的反应决定是否应用放疗。延迟放疗可以改善膀胱功能，预防远期放疗并发症，对于未行放疗亦未复发的患儿而言，治疗强度下降了，但也导致EFS下降。因此，要解决初始治疗是否行放疗最重要是在治疗前识别出哪些患儿需要额外的放疗，哪些患儿降低治疗强度也可以很好控制局部病变。3 .近距离放疗(brachytherapy,BT):除了延迟放疗或通过DPE降低放疗剂量外，非破坏性的保守手术结合近距离放疗(conservativesurgery-BT,CS-BT）的治疗策略也有同样意义。BT既可对靶器官提供高剂量放疗，又可保护周围组织免受放疗损害，

11、特别适合/J年龄患儿。对于一些患儿选择性采用CS-BT策略切除残余肿瘤,可以提高局部控制率并保存膀胱功能。应用CS-BT治疗儿童BP-RMS的关键是选择合适的患儿。有研究认为近距离放疗仅适用于位于膀胱三角区以上、可以切除、且切缘阴性（RO）的肿瘤。如果有输尿管受累则需行输尿管再植，或输尿管端端吻合术，或将输尿管移出照射野之外，以避免放疗导致的输尿管开口狭窄，性腺也需临时移出至照射野之外。由于手术的目的并不是完全切除病变，如果病变位于膀胱颈，可以只切除黏膜部分；如果核磁共振成像显示肿瘤仅在黏膜层，且术中病理证明黏膜下层为阴性，也可以仅行黏膜切除而保留逼尿肌；对位于前列腺的肿瘤可以切除部分前列腺，

12、保留完整尿道。如果肿瘤累及膀胱头侧至三角区，则部分膀胱切除手术需达到膀胱头侧切缘镜下无残留，三角区或膀胱颈可有大体残留。1obo等提出CS-BT的禁忌证为经3个以上周期化疗后病变累及膀胱三角区以上1/3的膀胱或肿瘤长径大于5cm,或有淋巴结和（或）远隔转移者。CS-BT手术前需要多学科评估，应根据术中所见灵活决策,包括是否行根治性膀胱前列腺切除术。另外，治疗的成功也依赖于现代影像学技术引导以及外科医师和放射科医师的沟通，应正确放置放射源。4 .质子治疗（protonbeamtherapy,PBT）:如果术前影像学提示覆盖临床靶区(c1inica1targetvo1ume,CTV)有困难,或没有

13、BT治疗设备条件，建议选择质子治疗。PBT可以减少传统放疗的不良反应。和调强放疗相比，PBT可以使膀胱、睾丸、骨和骨髓板接受更少的放疗剂量。对一些接受PBT的患儿随访10年发现，与放疗相关的远期严重不良反应限于双腿长度不等、第一既椎压缩性骨折、性腺衰竭，接受PBT但没有行膀胱切除术的患儿排尿功能均正常。BUSZek等报道了19例儿童BP-RMS,根据COG方案,局部行PBT,平均随访66.2个月,大多数患儿避免了二次手术；但肿瘤长径大于5cm者局部复发率高,需要提高局部放疗的剂量。(二)手术治疗控制局部病变的外科治疗包括根治性手术和DPE联合放、化疗。为了尽可能保留器官，IRSV提出了DPE的

14、理念。DPE是一种保守治疗策略，对于最初不可切除的肿瘤，可诱导化疗至肿瘤对化疗不再有反应；在不导致器官功能丧失的前提下可以大体完全切除肿瘤，即DPE手术。DPE手术可以获得RO或R1切除，因而可以减少放疗剂量，且不降低局部控制率。如果DPE手术切除了部分膀胱也会导致膀胱容量减小、顺应性下降，有出现顽固性尿频和尿失禁的可能。对于完成所有治疗后出现局部复发或疾病进展者，需行根治性手术。任何!部位的肿瘤都不推荐行减瘤手术，减瘤手术的预后较单纯活检没有改善。根治性手术通常需要广泛切除膀胱前列腺和重建下尿路，术后并发症发生率较高。因此是选择联合放疗、化疗加或不加DPE,还是根治性手术，应根据家长意愿、患

15、儿个体情况以及诊疗中心的设备和技术条件决定。和联合化疗、放疗相比，根治性手术的应用并没有提高总体存活率，因此如果从总体存活率角度选择治疗方式,大多数BP-RMS可以通过放疗来获得有效的局部控制。为避免传统放疗导致的下尿路功能障碍以及严重的远期不良反应，可以选择更精准的放疗；另一方面，如果肿瘤经规范疗程的综合治疗后可以行根治性膀胱前列腺切除，同时肿瘤不适合行CS-BT治疗，或治疗中心无质子射线放疗或近距离放疗设备，也可以选择根治性手术，达到长期存活的目的。三、BP-RMS根治手术后下尿路重建方式的选择儿童BP-RMS外科治疗的难点在于如何确定无法保留膀胱以及何时停止最初治疗、而采取根治性手术以及

16、确定重建手术的时机。如果治疗中心仅有传统放疗，对于婴幼儿的高剂量、大范围外部照射，会导致主要器官功能障碍和骨骼缺陷。为了控制局部病变，根治性手术可能是一种更好的选择。另外，对于化疗反应差，联合放化疗也不能获得局部控制、且经活检证实仍然存在有活性的肿瘤细胞，或者放化疗后早期出现局部复发、治疗失败或疾病进展，或肿瘤负荷过多不适合保守治疗者，也需行根治手术。行根治手术之前需要影像学及再次手术（包括膀胱镜检查、活检或开放手术）评估肿瘤对治疗的反应，如果有可能，应尽可能行部分膀胱切除术；如果肿瘤位于前列腺，不推荐单纯行前列腺切除，因为很难获得阴性切缘。根治性膀胱前列腺切除术后需要尿液分流，主要有3种选择：不可控经皮尿液分流，回肠或结肠输出道。这种方式适合婴幼儿，因为此时期的首要问题是保护肾脏功能。可控经皮尿液分流。这是目前BP-RMS根治手术后选择最多的重建手术方式，经典方式为肠代膀胱结合阑尾输出道，术后予清洁间歇导尿（c1eanintermittentcatheteri