2023原发性肝癌诊疗指南之系统治疗.docx

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1、2023原发性肝癌诊疗指南之系统治疗肝细胞癌（HCC）是最常见的人类癌症之一，早期HCC患者可采用手术切除、射频消融等手段进行治疗。然而，HCe患者早期往往无特异性表现,大量患者确诊时已是晚期。系统抗肿瘤治疗是晚期HCC的重要治疗方法，可以控制疾病进展，延长生存。原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，我国肝癌面临诊断时分期较晚、生存率亟需提高的挑战。晚期HCC患者中位生存期约8个月，而出现临床症状的晚期病例接受系统治疗后的中位生存期约为1-1.5年。中国肝癌患者5年生存率较低，2012-2015年5年生存率为12.1%;健康中国2030规划纲要提到，到2030年，我国总体

2、癌症5年生存率提高15%;国务院关于实施健康中国行动的意见提到，到2030年，我国总体癌症5年生存率不低于46.6%o下面我们将对2023年至2023年1月原发性肝癌的一线治疗和二线治疗进展分别进行介绍。IMbrave15O闷I1利珠羊抗贝伐9抗HIMA1AYA:曲美木隼抗度伐利尤*抗SHR-121W310:卡璃利沆阿帕H尼1EAP32:仑伐。尼帕W1利球单抗RATIONA1E-301:替雳利珠捷REF1ECTWn:仑伐口尼SMC-312:卡博M尼阿Ii和肆如抗CheckMate459:炳it利尤单抗里程碑式3附靖砥基萃分析DEDUCTIVE:vozanR合度伐到尤华抗NCTO46O5796;

3、依SHf利单抗贝伐球单抗NCTO4542837KNo46仑伐尼BMS9862O5ft愠利尤0抗KEYNOTE-224:IeKW球抗BTCRC-GI2M57W阿疣贝伐SUMn1. IMbraveI50研究结果更新：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗vs索拉非尼暂IMbraveI50是一项全球多中心、开放标签、随机对照的3期研究，旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案）对比索拉非尼在既往未接受过系统治疗的结节性肝癌（nHCC）患者中的疗效和安全性，主要终点为总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）。从疾病进展开始，继续使用阿替利珠单抗的患者中位OS为14.5个月，12个月OS率为59.1%o数据表明

4、，使用阿替利珠单抗治疗直到失去临床获益（而不是直到放射学进展）可能有助于进展后的结局。TA与索拉非尼中位OS为19.2个月和13.4个月，中位PFS为6.9个月和4.3个月，T+A与索拉非尼3/4级不良事件发生率为43%和46%32. HIMA1AYA研究：曲美木单抗十度伐利尤单抗VS索拉非尼HIMA1AYA是国际多中心、开放标签的3期研究，旨在评估曲美木单抗十度伐利尤单抗对比索拉非尼一线治疗不可切除肝细胞癌（UHCC）患者的疗效和安全性,主要终点OSo曲美木单抗+度伐利尤单抗较索拉非尼显著改善mOS（16.4个月vs13.8个月；HR=0.78zP=0.0035）,客观缓解率（ORR）提高4

5、倍（20.1%vs5.1%）,曲美木单抗+度伐利尤单抗在亚洲患者中的mOS获益（16.5个月）与全球一致，此方案已经于2023年10月获得美国FDA批准肝癌一线治疗适应证。患者报告结局提示，与索拉非尼相比，曲美木单抗+度伐利尤单抗与患者报告生活质量评分（Qo1）、功能和疾病相关症状恶化延迟相关。病毒病因学提示，曲美木单抗+度伐利尤单抗治疗不同病因（病毒或非病毒）的UHeC患者均可获益，相对安全性特征一致。目前这是唯一一项在非病毒性HCC患者中显示免疫治疗生存获益的3期研究。3. SHR-1210-III-310研究:卡瑞利珠单抗+阿帕替尼VS索拉非尼富SHR-1210-I-310研究是一项随机

6、的3期研究，旨在比较卡瑞利珠单抗+阿帕替尼vs索拉非尼一线治疗UHCC的疗效和安全性。这是首个抗PD-1/PD-11联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗UHCC获得PFS和OS阳性结果的研究，并据此获得2023CSCO一线治疗方案推荐。4. 1EAP-002研究：仑伐替尼+帕博利珠单抗vs仑伐替尼1EAP-002是一项双盲、多中心、安慰剂对照的3期临床研究，评估仑伐替尼+帕博利珠单抗对比仑伐替尼在1线晚期HCC中的疗效。仑伐替尼+帕博利珠单抗对比仑伐替尼不能显著改善mOS(21.2个月vs19.0个月;HR=O.840,P=0.0227)和mPFS(HR=0.867fP=0.0466)。5. R

7、ATIONA1E-301的最终分析：替雷利珠单抗vs索拉非尼RATIONA1E-301是一项随机、开放标签、多中心、多地区的3期研究，旨在比较替雷利珠单抗与索拉非尼单药一线治疗在UHCC患者中的疗效和安全性。RATIONA1E-301达到主要终点，替雷利珠单抗在HCC一线治疗中OS非劣效于索拉非尼。(中国人群)替雷利珠单抗和索拉非尼mOS分别为14.2个月和13.4个月。与索拉非尼相比，替雷利珠单抗ORR更高(14.3%vs5.4%)、缓解持续时间更长(mDoR:36.1个月VS11.0个月)。索拉非尼和替雷利珠单抗的mPFS分别为3.4个月和2.1个月。在全人群和中国亚组人群分析中，OR、O

8、RRxDoR、PFS的结果和不良事件情况均相当。6、REF1ECT研究：仑伐替尼VS索拉非尼国REF1ECT研究是全球性、随机、开放标签的3期临床试验，旨在比较仑伐替尼与索拉非尼治疗UHCC患者的疗效和安全性。在仑伐替尼的缓解者中，根据RECISTv1.1评估的中位总生存期为24.1个月(95%CI18.7-26.5)无论基线特征如何(如病因、BC1C分期、是否存在MPV或EHS),均达到肿瘤缓解。在18.8%的缓解患者（RECISTv1.1）中，至首次客观缓解时间（TTR）为2.8个月,mDoR为7.4个月。97.COSM1C312研究：卡博替尼+阿替利珠单抗VS索拉非尼COSM1C-312

9、研究是全球多中心、开放标签、随机的3期研究，旨在评价卡博替尼+阿替利珠单抗对比索拉非尼治疗晚期HCC的疗效和安全性。ITT人群：PFS（最终分析）6.8个月vs4.2个月zP=0.0012到预设的优效值；0S（中期分析）15.4个月vs15.5个月zP=0.438未显示出总生存获益。与索拉非尼相比，卡博替尼+阿替利珠单抗PFS延长没有转化为OS获益。108、CheckMate459:纳武利尤单抗VS索拉非尼CheCkMate459是一项随机、多中心、开放标签的3期研究，旨在比较纳武利尤单抗与索拉非尼治疗晚期HCC患者的疗效和安全性。与索拉非尼相比，纳武利尤单抗一线治疗未显著改善HCC患者OS。

10、19.里程碑式3期试验网络荟萃分析研究采用频率学网络荟萃分析（NMA）,通过固定效应多变量荟萃回归模型估计间接合并风险比（HR）和相应的95%CIo研究对2008年1月至2023年2月间的文献进行了回顾，确定13709项研究进行筛选，70项研究进行修订，9项3期试验用于分析。9项研究纳入荟萃分析（Imbrave150、Check-Mate459、REF1ECT.SHARP、ASIAPacific.COSMIC-312xHIMA1AYA.ORIENT-32xQinS.eta1,2023),研究发现抗PD-1PD-11抗体联合抗VEGF可最大程度降低UHCC患者死亡风险；在NMA的方法学范围内，研

11、究首次证明德瓦鲁单抗+曲美木单抗(DT)和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(A+B)在OS方面疗效相当。1210、DEDUCnVE研究:TiVOZanib联合度伐利尤单抗DEDUCTIVE是一项1b2期、多中心、开放标签研究，旨在评估tivozan1ib联合度伐利尤单抗治疗既往未经治疗的晚期HCC或既往经贝伐珠单抗+阿替利珠单抗治疗的晚期HCC患者的安全性和有效性。Tivozan1ib联合度伐利尤单抗治疗既往未经治疗的晚期HCC耐受性良好，观察到的安全性特征与两种药物已知特征一致。初步疗效结果显示中位PFS为7.3个月，1年OS为76%1311.NCT04605796:特瑞普利单抗+贝伐珠单抗一项多中

12、心、单臂、开放标签的2期研究，评估特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗作为不可切除的局部晚期或转移性HCC一线治疗的安全性和疗效。PPS人群中，根据mRECIS评估，ORR为46.2%,疾病控制冢DCR)为94.2%;FAS人群中，中位PFS为9.9个月(95%CI:5.5-11.0)。1412、NCTO4542837:KNo46+仑伐替尼NCT04542837是一项在不可切除或转移性HCC患者中开展的开放标签、单臂、多中心的2期试验。旨在评估KNO46（一种抗PD-11/CT1A-4双特异性抗体）联合仑伐替尼治疗晚期不可切除或转移性HCC的疗效和安全性。KNo46+仑伐替尼治疗的ORR为51.9%,中

13、位PFS为9.3个月，中位OS未达到，KN046相关TRAE总体发生率为98.2%,其中27.3%为3级。1513、KEYNOTE-224研究:帕博利珠单抗KEYNOTE-224研究是开放标签、全球多中心的2期研究，研究队列2中纳入患有不适合/局部治疗难治且既往未接受过系统治疗的晚期HCC患者,接受帕博利珠单抗200mg静脉给药每3周一次，持续2年。主要终点为中心影像学审查根据RECISTv1.1确定的ORRo次要终点包括DOR、DCRxTTP、PFSxOS和安全性/耐受性。2018年09月04日2019年02月20日,队列2分配51例患者,从首次给药至数据截止中位时间为27个月，ORR16%

14、,中位DOR16个月，DCR57%,中位PFS4个月，中位TTP4个月，中位OS17个月，16%患者发生3级治疗相关不良事件。1614、BTCRCGI120-457研究（进行中）：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗CPB7患者BTCRC-GI120-457是2期研究，主要评估阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）联合治疗在Chi1d-PughB7级晚期/转移性HCC患者中的安全性。阿替利珠单抗1200mgIVq3W,贝伐珠单抗15mgkgIVq3w(3周为一个周期)，每3个周期重新分期扫描和相关血液检查,直至疾病进展或不可耐受毒性。主要终点：3-4级AE率；次要终点：总缓解率、疾病控制率、缓解持续时间、无进

15、展生存期、总生存期。研究二S8治疗迸展汇总(20232023.01)3期KEYNOTE-394：帕博利珠单抗最佳支持治疗3期KEYNOTE-240：帕博利J珠单抗3期CE1ESTIA1研究：卡博替尼17、181. KEYNOTE394研究：帕博利珠单抗+最佳支持治疗VS安慰剂+最佳支持治疗KEYNOTE-394是一项随机、双盲的3期临床研究，旨在比较帕博利珠单抗+最佳支持治疗vs安慰剂+最佳支持治疗作为亚洲晚期肝细胞癌患者二线治疗的疗效和安全性。患者报告结局显示安慰剂最佳支持治疗的生活质量下降较帕博利珠单抗+最佳支持治疗明显。192. KEYNOTE-240:帕博利珠单抗VS安慰剂KEYNOTE-240是一项随机、双盲的3期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗在经过索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者中的有效性和安全性。帕博利珠单抗和安慰剂ORR分别为18.3%和4.4%,mDoR分别为13.9个月和15.2个月，长期随访数据证实帕博利珠单抗二线治疗的持续生存获益。203、CE1EST1A1研究：卡博替尼VS安慰剂亚组分析CE1ESTIA1研究是一项双盲、随机的3期临床研究，旨在评估卡博替尼对比安慰剂用于经治晚期HCC患者的疗效和安全性，亚组分析评价基线A1BH或2级患者的临床结局。在A1BI1和A1BI2级亚组患者中，与安慰剂相比，卡博替尼改善OS和PFSo亚组人群不良