2023基于分子特征的子宫内膜癌术后辅助治疗的研究进展.docx

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1、2023基于分子特征的子宫内膜癌术后辅助治疗的研究进展摘要近年来，子宫内膜癌的发病率呈上升趋势，而其生存率无明显改善。传统的治疗手段以手术和放化疗为主，治疗方法相对单一且疗效不佳，缺乏精准治疗方案，亟须采用个体化及精准化诊疗方案延长患者的生存时间，改善生命质量。癌症基因组图谱(TCGA)项目中子宫内膜癌的分子分型独立于病理形态学，各分子亚型具有显著不同的预后和治疗反应，基于分子分型及关键突变基因等指导子宫内膜癌术后辅助治疗的策略是目前研究的热点。子宫内膜癌正逐步进入分子诊疗时代。本文结合子宫内膜癌的分子特征，对子宫内膜癌术后辅助治疗方案包括内分泌治疗、分子靶向治疗、免疫治疗及联合治疗方案的临床

2、研究进展进行综述。子宫内膜癌(endometria1cancer,EC)是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，是第二常见的妇科恶性肿瘤，严重威胁妇女生殖健康和生命安全口1传统的EC治疗手段以手术和放化疗为主，治疗方法相对单一，患者存在治疗不足或过度的情况。近年来，癌症基因组图谱(thecancergenomeat1as,TCGA)项目中的EC分子分型(TCGA分子分型)已成为临床医师关注的焦点，这是在不考虑EC临床病理特征的前提下、仅依据分子特征进行分类的方式，为EC生物学行为和预后评估提供了全新的视角，使用TCGA分子分型指导EC术后辅助治疗的策略更是临床研究的热点2-4oEC的TCGA分子

3、分型依据肿瘤突变负荷(tumormutationburden,TMB)和拷贝数变化分为4个亚型，即PO1E超突变型、高度微卫星不稳定性(microsate11iteinstabi1ity-highfMSI-H)型、低拷贝(copy-number1ow,CN1)型和高拷贝(copy-numberhighzCNH)型,其中PO1E超突变型患者的预后最好，MSI-H型和CN1型中等，CNH型最差2o由于TCGA分子分型存在对检测标本的要求高、多组学(包括基因组学、转录组学和蛋白质组学)检测的花费高等不足，临床推广困难。后续开发的针对EC的前瞻性分子分类工具proactivemo1ecu1arrisk

4、c1assifierforendometria1cancer,ProMisE)分子分型，及根据p53蛋白免疫组化检测、微卫星不稳定性(MS1)检测结果以及通过Sanger测序得到的PO1E基因核酸外切酶热点突变开发出的TransPORTEC分子分型的简化分型方案，使得EC分子分型的临床推广成为可能3,4O总之，EC正逐步进入分子诊疗时代。本文基于EC的分子特征，对EC术后辅助治疗方案包括内分泌治疗、分子靶向治疗、免疫治疗及联合治疗方案的临床研究进展进行综述。一、EC的分子分型1. PO1E超突变型：与2023年第5版WHO女性生殖器官肿瘤分类5中EC分子分型(WHO分子分型)的PO1E超突变型

5、一致。PO1E基因编码DNA聚合酶E的催化亚基,具有校对核酸外切酶结构域的作用，以保证DNA高保真复制，当PO1E基因的高度保守结构域发生错义突变时称为PO1E超突变，最常见的错义突变位点为V4111和P286R6o临床上，PO1E超突变型EC患者虽多存在高危病理因素（如子宫内膜样癌G3占比高等），但多为早期子宫内膜样癌，淋巴结转移率极低、复发率低；另外，Po1E超突变型EC患者多表现出异常高的TMB,TMB100个突变/100万个碱基（Mb）2,且肿瘤内异质性大,导致更多的肿瘤新生抗原暴露以及肿瘤T淋巴细胞浸润增多,呈现热肿瘤状态又寸免疫治疗有反应70这些特征可能与PO1E超突变型患者在4种

6、分子分型的EC中预后最好有关。PO1E超突变型EC患者的个体化治疗方案目前尚不统一，还需要在未来的前瞻性研究中进行探索和验证。2. MSI-H型：与WHO分子分型中的错配修复缺陷（mismatchrepairdeficient,MMR-d）型对应。MSI-H是由DNA错配修复系统缺陷引起的，大多数MSI-H型EC为散发，源于M1H1基因启动子的高甲基化修饰，少数MSI-H型EC源于MMR基因的体系突变（1ynch样）或胚系突变（1ynch综合征）8oMSI-H型EC显示为高TMB（10-100个突变/Mb）,多伴随磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信

7、号通路激活、PTEN基因突变等，组织学上多表现为子宫内膜样癌,非子宫内膜样癌如透明细胞癌、混合性癌等也有报道20与PO1E超突变型相似，MSI-H型肿瘤组织及瘤周组织中富含浸润性淋巴细胞，回中瘤具有异质性。高TMB和热肿瘤状态使得MSI-H型EC对免疫检查点抑制剂的反应良好91早期EC保留生育功能治疗的研究显示，MSI-H型EC对内分泌治疗的反应差于CN1型EC10,11,但免疫治疗在保留生育功能治疗中是否有效需进一步研究证实。3. CN1型：与WHO分子分型中的非特殊分子改变(nospecificmo1ecu1arprofi1e,NSMP)型对应。CN1型EC显示为微卫星稳定性(micros

8、ate11itestabi1ity，MSS),平均为010个突变/Mb,组织学上多表现为子宫内膜样癌G1和G22oCN1型EC无明显分子特征，常有PTEN、PIK3CA和ARID1A基因及WNT信号通路中基因(如CTNNB1、S0X17和KRAS等基因)突变，这些基因的突变可能与EC的治疗反应和预后相关，但仍需进一步前瞻性研究证实。4. CNH型：与WHO分子分型中的p53突变型对应。CNH型EC具有高水平拷贝数改变和TP53基因突变，常合并有ERBB2编码人表皮生长因子受体2(HER-2)1BRCA12xCCNE1和MYC等基因突变2,120抑癌基因TP53缺失导致高水平基因组不稳定，肿瘤快

9、速进展和侵袭，预后差。子宫内膜浆液性癌和约25%子宫内膜样癌G3归于CNH型,对化疗较为敏感13JJHER-2蛋白阳性的CNH型EC在化疗基础上加用HER-2过度表达的靶向药物曲妥珠单抗，可明显改善预后14;BRCA1/2基因缺陷的CNH型EC可能对聚二磷酸腺昔核糖聚合酶(po1yadenosinediphosphateribosepo1ymerase,PARP)抑制剂有效12;最新报道的一项单臂两阶段临床研究显示，WEE1(是细胞周期G2/M期和S期的主要调控因子抑制剂adavosertib治疗复发性p53突变型子宫内膜浆液性癌取得了令人鼓舞的疗效15,但仍需进一步的临床试验验证其疗效并发掘

10、可能有效的分子标志物。二、内分泌治疗内分泌治疗是雌激素受体(estrogenreceptorzER)和孕激素受体(progesteronereceptor,PR)阳性的晚期、复发性EC的初始靶向治疗方案，常用药物包括孕激素、选择性ER调节剂、芳香酶抑制剂等。一项系统性评价显示，内分泌治疗作为一线方案治疗晚期EC的总体缓解率为21.6%,中位无进展生存(progression-freesurviva1zPFS总生存(overa11surviva1,OS)时间分别为2.8、10.2个月;内分泌治疗作为二线方案治疗晚期EC的总体缓解率为18.5%160影响内分泌治疗疗效的因素包括ER和PR状态、组织

11、学和分子特征等。研究显示，ER和PR双阴性的EC对内分泌治疗无反应160组织学方面，在mTOR抑制剂依维莫司联合来曲嗖治疗复发性、转移性EC的临床试验中,病理类型为子宫内膜样癌患者的客观缓解率objectiveresponserate,ORR)为45.8%、疾病进展率为41.7%,子宫内膜浆液性癌患者的ORR为0、疾病进展率为100.0%17,由于子宫内膜浆液性癌的ER和PR多为阴性，提示子宫内膜浆液性癌对内分泌治疗的反应差。分子分型方面，CN1型EC对内分泌治疗有效，CN1型早期EC保留生育功能治疗的ORR为82.2%,MMR-d型早期EC的ORR为44.4%且易复发10J1;尽管p53突变

12、型的病例数有限,但p53突变型EC表现出明显的侵袭性生物学行为和不良预后，通常在内分泌治疗后的很短时间内进展而不得不采取根治性治疗措施10z18;PO1E超突变型EC的病例数有限，早期EC保留生育功能治疗的研究显示，2例PO1E超突变型子宫内膜样癌患者在内分泌治疗后出现疾病进展或复发10,提示，PO1E超突变型早期EC对内分泌治疗不敏感。综上，ER和PR阳性、分子分型为CN1型、病理类型为子宫内膜样癌患者对内分泌治疗的反应较好而ER和PR阴性、分子分型为p53突变型或PO1E超突变型、病理类型为子宫内膜浆液性癌患者不适合内分泌治疗。三、分子靶向治疗1 .靶向HER-2过度表达：HER-2蛋白由

13、ERBB2基因编码，属于表皮生长因子受体家族成员,对调控上皮细胞生长和分化至关重要。HER-2蛋白的过度表达与肿瘤的发生、发展相关，且HER-2蛋白过度表达的肿瘤易复发，预后差，可能的原因在于HER-2蛋白过度表达可在肿瘤病变的早期激活肿瘤细胞干性和侵袭性190目前，在EC的治疗中，基于HER-2过度表达的靶向药物已显现出明显的临床疗效。2018年的一项期随机对照临床试验对比了卡粕+紫杉醇方案与卡粕+紫杉醇+曲妥珠单抗方案治疗HER-2蛋白过度表达的晚期、复发性子宫内膜浆液性癌患者，两种方案治疗后患者的中位PFS时间分别为8.0、12.6个月（P=0.005）,其中晚期子宫内膜浆液性癌患者的中

14、位PFS时间分别为9.3、17.9个月(P=0.013),复发性子宫内膜浆液性癌患者的中位PFS时间分别为6.0、9.2个月(P=0.013),两种方案治疗后患者的不良事件发生率无明显差异14;2023年该研究的更新数据显示，两种方案治疗后患者的中位OS时间分别为24.4、29.6个月(P=0046),其中晚期子宫内膜浆液性癌患者卡粕+紫杉醇+曲妥珠单抗方案治疗的获益更明显20o安全性方面，曲妥珠单抗与化疗联合或单药维持治疗HER-2蛋白阳性的晚期子宫内膜浆液性癌患者的耐受性均较好，且副反应均可控210因此，推荐临床上应对分子分型为p53突变型、晚期或复发性EC,常规进行HER-2蛋白表达水平

15、或基因扩增状态的检测(包括免疫组化染色或荧光原位杂交检测)14,22,23,HER-2蛋白过度表达可作为p53突变型、晚期或复发性EC的风险分层因素。另外,有研究显示，PTEN基因缺失和PIK3CA基因过度活化、HER-2基因截短突变体p95HER-2的表达等，可能诱导HER-2过度表达的靶向药物的耐药2,19,期待进一步进行基础研究和临床探索以提高HER-2过度表达的靶向药物的疗效。2 .靶向DNA修复：DNA复制过程中如发生严重损伤无法修复，细胞就会死亡，如DNA损伤持续积累就可能导致肿瘤的发生。DNA单链断裂通常由错配修复、碱基切除修复、核苗酸切除修复等途径完成，DNA双链断裂可由同源重

16、组和非同源末端连接途径完成。当肿瘤细胞发生DNA修复通路的特定基因失活时，利用DNA损伤修复中的合成致死效应，阻断肿瘤细胞的代偿性生存通路，可使肿瘤细胞无法修复而发生凋亡。（1）PARP抑制剂：在碱基切除修复途径中，PARP是一种关键的DNA修复酶。PARPI/2是DNA损伤的感知器,可结合到DNA损伤断裂处，催化受体蛋白聚二磷酸腺苜（ADP）核糖基化,进一步招募DNA修复蛋白进行DNA损伤修复。在无PARP的情况下，单链断裂持续存在最终会导致双链断裂，但在乳腺癌细胞同源重组途径中存在BRCA1/2基因突变时，同源重组缺陷（homo1ogousrecombinationdeficiency,HRD）和PARP功能抑制将导致双链断裂蓄积和肿瘤细胞死亡24oPARP抑制剂在有BRCA1/2基因突变的卵巢上皮性癌（卵巢癌）和乳腺癌等肿瘤的治疗中已取得良好效