2023新生儿多脏器型假性醛固酮减少症Ⅰ型.docx

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1、2023新生儿多脏器型假性醛固酮减少症I型摘要患儿男，生后18d,因发现反复血钾升高10余天入院。患儿存在拒奶、呼吸困难，血气分析提示反复高钾血症、低钠血症和代谢性酸中毒，肾上腺皮质激素替代治疗无效。辅助检查提示醛固酮水平明显升高，家系全外显子组测序显示患儿存在SCNN1A基因复合杂合变异,变异来自父亲和母亲，患儿明确诊断为新生儿多脏器型假性醛固酮减少症I型。通过给予降钾树脂和补充钠盐治疗，患儿电解质水平保持平稳，达临床痊愈出院。该文对婴儿失盐综合征的鉴别诊断进行重点描述，以及介绍新生儿多脏器型假性醛固酮减少症I型的多学科诊疗。关键词：假性醛固酮减少症；高钾血症；低钠血症；新生儿1前言假性醛固

2、酮减少症(pseudohypoa1dosteronismzPHA)又称醛固酮不敏感综合征，醛固酮水平增高，但因醛固酮抵抗而导致排钾和排氢减少,临床以高钾血症、代谢性酸中毒为特征，多伴有低钠血症。PHA根据临床表现和遗传学特征可分为PHAI型、PHA型和PHAIn型口PHAII型又称戈登综合征，为常染色体显性遗传，以高血钾、高血氯及代谢性酸中毒和低肾素性高血压为临床特征。PHAHI型又称继发性PHA,常继发于肾脏疾病，往往有肾功能不全。PHAI型根据受累器官及基因变异分为肾型PHAI和多脏器型PHAI（systemicPHAtypeIzsPHAI1肾型PHAI为常染色体显性遗传,是由肾脏醛固酮受

3、体基因NR3C2突变导致肾小管对醛固酮不敏感，丢失钠盐，病变局限于肾脏，表现为低钠、高钾、脱水，但病情较轻，随年龄增长可自行缓解20sPHAI是由醛固酮发挥效应的上皮钠通道（epithe1ia1sodiumchanne1zENaC）基因突变所致，为常染色体隐性遗传，发病率仅为1：1660003由于ENaC分布于多个脏器，因此多在新生儿期起病，表现为严重电解质紊乱（高钾血症、低钠血症）和代谢性酸中毒，还可能合并呼吸系统（呼吸窘迫等）、消化系统（呕吐、拒奶、腹泻等）和循环系统（心律失常、休克等）等多系统受累4,治疗困难，随时可因电解质紊乱而危及生命，需终身服药。本文报道1例以婴儿失盐综合征起病的新

4、生儿SPHAI型的多学科诊治，为早期诊断、个体化治疗及改善这类患儿的长期预后提供经验。2病例介绍现病史：患儿男，生后18d,因发现反复血钾升高10余天转入我院。患儿系第1胎第1产，剖宫产出生，胎龄38+6周，出生体重3400go出生时羊水清，脐带、胎盘未见异常，生后Apgar评分Imin1O分、5min10分。患儿生后5d出现吃奶欠佳，后逐渐加重，出现拒奶、嗜睡、呻吟，生后8d至当地医院就诊，考虑休克、重症肺炎、呼吸衰竭收住入院。入院后禁食，并予气管插管机械通气、头泡哌酮舒巴坦钠抗感染等治疗,查血K+11.4mmo11（参考值:3.5-5.5mmo1/1）,血Na+117mmo1/1（参考值：

5、135155mmo1/1）zpH7.145（参考值：7.357.45）,碱乘U余-10.1mmo1/1（参考值：-33mmo1/1）,予补钠、纠正酸中毒和血液净化降钾治疗；血清皮质醇45.27gd1（参考值：上午4.2624.85g/d1,下午2.9-17.3gd1）,予补充氢化可的松（生后8d至转我院前,每12h静脉注射20mg）和9-氟氢可的松（生后8d至转我院前，每12h口服0.1mg）治疗。经治疗后患儿呼吸平稳、血K+正常（最低3.8mmo1/1）,生后11d予配方奶喂养，开奶5d达全肠内营养后血K+再次升高（最高7.5mmo1/1）,再次禁食。为求进一步诊治，在鼻导管吸氧下转入我科。

6、患儿父母均健康，非近亲婚配，否认家族遗传性疾病史。入院体格检查：鼻导管吸氧下，体温36.5。（：，心率122次min,呼吸45次min,血压70/40mmHg（平均压50mmHg）,体重3540go神志清楚，反应可，全身皮肤红润，双侧瞳孔对光反射正常。心律齐，有力，无杂音。双肺呼吸音对称。腹部软，肠鸣音弱。四肢肌张力低，原始反射均未引出，正常男性外生殖器，无阴茎肥大，无色素沉着。辅助检查：血气分析示K+7.0mmo1/1,Na+131mmo1/1zC1-98mmo11（参考值：96106mmo1/1）,pH7.286,碱剩余-7.1mmo11o血肌酢18mo11（参考值：1333mo111血串

7、联质谱和尿串联质谱检测阴性。皮质醇、促肾上腺皮质激素、17反孕酮、游离甲状腺素和促甲状腺激素在正常范围内,醛固酮（1000pg/m1）升高、血管紧张素（278pg/m1）升高、肾素（500pg/m1）升高。B超提示头机双肾、双肾上腺、输尿管和膀胱无明显异常，肾上腺增强CT未见明显异常，心电图未见明显异常。入院Iod后外院家系全外显子组测序（who1eexomesequencing,WES）结果回报检测到SCNN1A基因复合杂合变异c.723CG(p.Tyr241Terf402)和c.604CT(p.Arg202Terz468)(NM_001038X3多学科诊疗3.1 新生儿重症监护病房初诊该患

8、儿因反复高钾血症、低钠血症和代谢性酸中毒入院，考虑婴儿失盐综合征。婴儿失盐综合征与盐皮质激素即醛固酮的分泌及效应有关。醛固酮由肾上腺皮质球状带分泌，各种肾上腺皮质功能不全(如先天性肾上腺皮质增生症、肾上腺发育不良及各种因素导致的肾上腺功能减退)可导致醛固酮分泌不足，不能保钠排钾，发生电解质紊乱。而当肾上腺皮质功能正常，但终末器官对醛固酮不应答也会引起低钠高钾，如PHAo此患儿外院首先考虑先天性肾上腺皮质增生症导致醛固酮合成不足，但外院查皮质醇水平并不低，我院进一步送检激素检查示醛固酮、血管紧张素口、肾素明显升高，皮质醇、促肾上腺皮质激素在正常范围内，且肾上腺影像学检查未见异常增厚或发育不良，给

9、予足剂量足疗程的糖皮质激素及盐皮质激素替代治疗后效果不佳，故除外真性醛固酮减少，应考虑醛固酮发挥效应异常，其中又包括肾性及肾外因素导致的失盐。肾性因素是由于各种肾前性、肾性及肾后性因素导致急性或慢性肾功能不全，影响肾脏排泄钠钾功能，该患儿无肾脏基础病史，虽病程中合并泌尿系感染，但多次监测肾功能及泌尿系超声结果正常,不支持该原因。肾外因素即PHA,考虑为以终末器官不应答(醛固酮抵抗)为表型的遗传代谢性疾病，具体分型需待基因结果进一步明确。3.2 内分泌科会诊该患儿表现为激素替代无效的顽固性电解质紊乱和代谢性酸中毒，醛固酮显著升高，考虑终末器官对醛固酮无反应，PHA可能性大。患儿血钠持续偏低、血压

10、正常，不支持PHAII型。患儿肾功能及肾脏结构正常,虽有泌尿系感染但不足以引起严重的电解质紊乱，不支持PHAIn型，故首先考虑PHAI型。该患儿生后起病早，临床有反复高钾血症、失盐和代谢性酸中毒，还合并脱水、呼吸困难等症状，sPHAI型应重点考虑，但需待基因报告明确分型。PHA治疗包括降钾治疗(减少钾摄入和促进钾排出补充钠盐和纠酸等对症支持治疗。3.3 遗传代谢分子诊断中心会诊对于可治性遗传病,WES技术可以帮助制定精准治疗方案以降低病死率、改善预后。该患儿WES结果显示SCNN1A基因存在复合杂合变异,c.604CT(p.Arg202Terz468)来自父亲，c.723CG(p.Tyr241

11、Terz402)来自母亲，均未被既往文献报道，结合该患儿的临床表型考虑为致病基因变异50患儿明确诊断为sPHAI型，为常染色体隐性遗传，父母双方均为携带者。sPHAI型是由于分布于肾小管、呼吸道、皮肤等ENaC亚基基因突变所致6oENaC是由仅Y亚基形成的多聚体，分别由SCNN1A(12p13.31)、SCNNIB(16p12.1)和SCNN1G(16p12.1)编码7J9sPHAI型常表现为高钾血症、低钠血症、脱水和代谢性酸中毒，合并呼吸道感染、皮疹和胆汁淤积症等403.4 营养科会诊减少患儿钾的摄入有利于维持血钾水平稳定，可考虑以低钾配方奶粉喂养。常见的低钾配方奶粉为慢性肾脏病患儿服用的低

12、钾低蛋白配方奶粉(即肾功能衰竭奶粉），每100m1奶液含钾约22mg,但同时其他营养成分主要适用于肾功能衰竭婴儿，不利于该患儿长期的生长发育。母乳含钾偏低,如果没有母乳，可适当选择含钾偏低的普通一阶段配方奶。3.5 药剂科会诊考虑患儿需要终身降钾治疗，利用聚磺苯乙烯钠散（降钾树脂）降钾治疗是一种安全、有效、可行的方法。小儿降钾树脂的用法包括加入奶中口服和保留灌肠。然而，降钾树脂尚无新生儿推荐剂量，用药期间需长期监测电解质水平，当血K+降至IJ45mmo1/1时应考虑停药。3.6 新生儿重症监护病房诊断思路总结该患儿以婴儿失盐综合征起病，血气分析提示高钾血症、低钠血症和代谢性酸中毒，醛固酮水平增

13、高，下丘脑-垂体-肾上腺轴激素水平基本正常，不支持真性醛固酮减少。患儿肾脏结构及功能正常，除外肾性因素导致醛固酮作用受限，考虑醛固酮受体或ENaC基因异常导致的假性醛固酮减少症，WES结果也证实该诊断，且明确分型为sPHAI型。予降钾树脂降钾、补充钠盐治疗，并纠正酸中毒，维持内环境稳定。婴儿失盐综合征的鉴别诊断思路见图1。患儿最终诊断为：新生儿SPHAI型、电解质紊乱（高钾血症、低钠血症1代谢性酸中毒。4住院经过及转归患儿入院时存在顽固性电解质紊乱，予禁食、输注无钾和含高钠的静脉营养，并予以纠正酸中毒、吠塞米利尿和静脉滴注胰岛素降血钾。经过内分泌科和遗传代谢分子诊断中心协诊，结合WES结果，明

14、确诊断患儿为sPHAI型，逐渐减停糖皮质激素及盐皮质激素，予对症补钠和降钾治疗。降钾治疗包括减少钾摄入和促进钾排出，然而，使用常规的促排钾药物如胰岛素、吠塞米降钾时血钾水平波动大；如果长期依赖无钾静脉营养患儿也无法出院回家，但含钾较低的肾功能衰竭奶粉不能满足患儿正常生长发育需求，因此经过和药剂科、内分泌科及营养科讨论后予降钾树脂降血钾治疗。最初考虑到降钾树脂分子量大，不易溶解吸收，曾尝试保留灌肠，但需每次用20m1注射用水配置降钾树脂后经直肠灌入并保留20min,患儿耐受欠佳且降钾树脂易随大便排出，具体药量和药效较难估计，故改为降钾树脂每日1g/kg分次随奶液口服,每次先将降钾树脂溶于20m1

15、奶液中形成混悬液喂服保证药物摄入，再继续喂奶。同时给予患儿10%NaCI每日1518mmo1/kg加入奶中口服，基本纠正低钠血症，但血钾仍时有升高。由于含10%NaCI的奶口味偏咸，患儿常出现拒奶情况，因此尝试用枸椽酸钠来替代10%NaC1口服。使用枸椽酸钠治疗后患儿血钾也降至正常水平，降钾树脂的用量减少，考虑可能枸椽酸钠偏碱，而碱性环境也利于降钾。最终患儿体重441Og,使用一阶段配方奶880m1/d,补钠量为枸椽酸钠6.48mmo1(kgd)和10%NaCI6.17mmo1(kgd),降钾树脂2g/d,电解质水平保持稳定，好转出院。其他方面治疗如下。(1)呼吸：患儿入院时有呼吸急促，予低流

16、量鼻导管吸氧3d;(2)感染：患儿住院期间1月龄时发生肺炎克雷伯杆菌尿路感染，根据药敏试验结果予头泡口比胎抗感染后很快治愈。为了患儿出院后的长期管理，出院前我们教会患儿父母计算每日口服的奶液及各种药物中K和Na+的含量并做好记录，指导家长带患儿定期前往当地妇幼保健院监测血气及电解质，并根据随访结果调整药物剂量。患儿出院返家后曾有1次呼吸道感染，随访至2023年5月时患儿4月龄,发育正常，抬头稳，咿呀学语，爱笑，体重达7.1kg(P50P75),每日奶量达1050m1,每日口服10%NaCI21m1、枸椽酸钠77m1,奶及药物中含钠量合计17.6mmo1(kgd)；每日口服降钾树脂2.5g,每周监测1次血气电解质，确保电解质水平保持稳定。5小结本文报道了1例新生儿期以婴儿失盐综合征起病的sPHAI型,基于新生儿科初诊的鉴别诊断，与内分泌科、遗传代谢分子诊断中心、营养科