2022年抗体偶联药物（ADC）行业研究报告.docx

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1、2022年抗体偶联药物（ADC）行业研究报告1、抗体偶联药物：靶向杀伤肿瘤细胞的“生物导弹”1. 1兼具单抗药及细胞毒素优点，ADC药物临床价值巨大肿瘤治疗的“生物导弹”，临床价值潜力巨大。抗体偶联药物（Antibody-drugconjugates,ADC）由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体（Antibody）与不同数目的小分子毒素（Payload）通过连接子（Linker）偶联组成，是近年来肿瘤学发展最快的药物类别之一。由于兼具单抗药物的高靶向性以及细胞毒素在肿瘤组织中高活性的双重优点，ADC药物可高效杀伤肿瘤细胞，较化疗药物副作用更低，较传统抗体类肿瘤药物具有更好的疗效,被称

2、为肿瘤治疗领域的“生物导弹”。此外，ADC药物具备与其他疗法联合的协同作用并可用于治疗单抗药物疗效不佳的大量潜在患者，展示出巨大的临床治疗价值。ADC药物通过抑制肿瘤DNA复制或阻滞细胞周期诱导肿瘤细胞死亡。ADC药物进入血液循环后,与肿瘤细胞表面靶抗原受体结合，形成ADC-抗原复合物，被肿瘤细胞内吞，进而经过溶酶体降解，细胞毒素在胞内释放，结合至DNA小沟或微管蛋白,抑制肿瘤DNA复制或阻滞细胞周期，诱导肿瘤细胞死亡。疏水性小分子毒素还可以通过细胞膜扩散，对邻近肿瘤细胞产生杀伤活性，称为“旁观者效应”。对于部分抗体靶标异质性表达的肿瘤，旁观者效应是ADC药物杀伤肿瘤细胞的关键机制。ADC药物

3、靶向肿藕微环境中的肿瘤细胞或其他细胞.较传统疗法精度更高,选择性更好,较单独使用单抗更具疗效,可以按原本无法忍受的剂量水平使用有效的细胞毒素，是一种高效的治疗方法。传统化疗无法区分健康细胞和肿病细胞，因此通市治疔1F口狭窄.相比之下，ADC药物将细胞声素二F运输到沪瘤细胞,可最大程度减少正常组织的暴霭,减少对周囹健康组织的损害。将ADC药物与翼他疗法（如化疗）联合已证明可以最大化ADC药物在癌症治疗的效果.给药方案变更或新型生物标恚物选择等方法具有更高灵活性,从而优化治疗效果或根生不同癌症适应症扩大患者人群。在抗体药物高特异性的基础上.增加了对肿痛具有更由于当前技术的局限性，部分ADC药物观定

4、性不足.强杀伤力的细胞毒性小分子药物.易造成脱靶效应单抗药物对肿病的杀伤力有限,在大量患者中仍无法得到高雄解率.ADC药物或可将这些患者转为潜在的目标患者人群.此外.针对复发或凝治癌症,部分AOC药物被证明较传统疗法具有更大潜力。治疗方法局限性手术局部快速切除肿痛组织，减您见效快,治疗过程简单经济负担较轻.对微小或转移病灶无效，肿瘤病人生存率较低0放疗、化疔局部减轻肿瘤病灶.我癌见效快，治疗过程简单.经济负担轻。损伤正常组织，副作用明显.患者耐受性差小分子靶向药治疗具有选择性，对适应症疗效显著，可口服.治疔范围狭窄.易产生耐药性.难以作用于蛋白相互作用.单抗药物特异性强,可以作用于蛋白相互作用

5、，副作用小，开发成功率高。抗原表达量低的患者治疗效果不好,不能口随，不能作用于细胞内靶点ADC药物1.2ADC药物经历三代变革，技术日臻成熟第一代ADC药物以靶向CD33的Mylotarg为代表性药物，使用鼠源抗体，免疫原性较强，易产生人抗鼠抗体；连接子不稳定，毒素在血浆中提前释放导致严重的毒性反应；细胞毒素药物效力不足，不足以杀死肿瘤细胞。第二代ADC药物以靶向CD30的Adcetris和靶向HER2的Kadcyla为代表，使用人鼠嵌合抗体、人源化单抗代替鼠源单抗，采用了毒性更高的细胞毒素和更稳定的连接子，但药物/抗体比率（DAR）不均一，循环中的未结合细胞毒素的裸抗占比较多，竞争偶联药物抗

6、原结合位点，降低了疗效；此外，药物过多的与抗体结合易引起抗体聚集、清除速度加快、非特异性毒性增加等问题。第三代ADC药物得益于定点偶联技术的发展，可将DAR值稳定在2-4左右，稳定性和药代动力学得到改善；同时利用可剪切连接子发挥旁观者效应，提升了疗效，降低了毒性反应，代表药物为靶向HER2的EnhertuoADC药物特点第一代ADC有限抗原表达不足以让毒素达到杀伤细胞的浓度鼠源抗体容易引起抗药抗体少量抗体能够触及肿瘤导致效力不足不稳定连接子在血浆中释放毒素第二代ADC靶点选择需要考虑肿瘤抗原表达是否有一致性可裂解连接子的ADC可能胞外释放药物DAR过高降低了机体耐受，清除速度加快仅DNA烷化剂

7、和微管蛋白抑制剂作为毒素第三代ADC稳定性和药代动力学改善更低的偶联脱落速度更高的药物活性低抗原水平下的高细胞活性1.3ADC药物曲折中发展，市场快速成长ADC药物发展曲折中前行，近年来进入爆发阶段。早在1913年，德国诺贝尔奖得主PaulEhrlich就首次提出了ADC药物的设想。1958年Mathe首次将抗鼠免疫球蛋白与MTX偶联用于治疗白血病，但由于免疫原性等问题，实验未获成功。直到1975年，杂交瘤技术生产单克隆抗体的发展正式拉开了ADC药物研发的序幕。利妥昔单抗和曲妥珠单抗的上市为ADC药物的市进一步奠定了基础。2000年，首款ADC药物辉瑞的Mylotarg获FDA批准上市用于治疗

8、急性髓系白血病（AML）,但由于连接子不稳定、细胞毒素提前释放引起严重毒性反应，Mylotarg于2010年撤市。随后辉瑞调整剂量，并补充更多数据后，该款药物的收益-风险比终于获得认可，2017年Mylotarg重新上市。从Mylotarg首次上市到再次上市的17年间，一共仅有3款ADC药物获批上市，随后在生物技术的不断突破下，ADC药物发展逐步成熟，上市品种快速增加。全球共有14款ADC药物获批上市，国内已获批4款。截至目前，全球已有14款ADC药物获批上市，7款用于血液肿瘤，7款用于治疗实体瘤，靶点涉及CD33、CD30、CD22、CD79b、HER2、Nectin-4、Trop-2.BC

9、MA、EGFR、CD19和TF。其中，4款ADC药物在中国上市。荣昌生物自主研发的维迪西妥单抗于2021年6月9日在国内获批上市，成为首个获批的国产ADC新药。此外,Adcetris和Kadcyla于2020年获NMPA批准在中国上市，Besponsa于2021年12月在中国获批上市。越来越多的ADC药物获批激发了药企对于ADC的研发热情，随着临床进展的推进，未来将有更多ADC药物及适应症推进到临床后期进而获批上市。全球ADC药物市场规模快速增长。已经上市的ADC药物在全球市场各个地区均展现出良好的销量增长态势。美国：首款ADC药物在美国上市，目前在上市药物数量及市场规模均遥遥领先于其他地区。

10、自2011年以来共有11款ADC药物获批上市，2016-2020年，美国ADC药物市场规模从3.29亿美元增长至14.70亿美元，CAGR高达45%,是全球增速最快的地区。欧洲：目前共有7款ADC药物获批，2016-2020年，欧洲地区ADC药物市场规模从3.59亿美元增长至5.81亿美元，CAGR为13%。日本：自2014年以来共有4款ADC药物获批，2016-2020年，日本ADC药物市场规模从1.03亿美元增长至2.22亿美元，CAGR为21%。中国：全球上市较早的Adcetris和Kadcyla2020年在中国获批上市，2020年两款药物合计销售额为57万美元。2021年6月，首款国产

11、创新ADC药物-荣昌生物的RC48（爱地希）上市，目前共有3款ADC药物在中国上市销售。中国刚刚迎来ADC药物的研发热潮，我们预计市场将在未来5年内快速成长。2、全球ADC研发热情高涨，差异化竞争是关键2. 1全球ADC热门靶点集中，适应症以实体瘤为主全球共有408款ADC药物在研，大多数处于临床早期。近年来，ADC药物在全球掀起研发热潮，成为众多新药研发企业重点布局领域。根据Insight数据库统计，截至2021年12月29日,全球共有408个ADC药物处于不同研发阶段。目前大部分ADC药物处于临床早期，仅15款产品已上市（占比4%,其中一款为印度上市的Kadcyla仿制药），13个候选药物

12、进入临床III期阶段（占比3%）,而处于临床I期、临床前阶段的药物高达137、156款，分别占比约三分之一。全球ADC药物研发进展情况（在研药物数/个）全球ADC药物研究靶点集中在经验证的成熟靶点，热门靶点药物竞争日趋激烈。全球已知靶点的310个ADC药物（408个药物中，98个靶点尚未披露），较为热门的靶点包括HE未、CLDNT8为、CD19、FRa、CD33、R0R1、CD70、CD276、IL3RA、DLK1等，大多为已有药物获批上市、经验证的成熟靶点。其中在研药物数量最多的是HER2,共有40个，CLDN-18.2排名第二，共有14个。此外，103个ADC药物布局靶点没有同类产品在研（

13、占比25%）o全球ADC药物适应症以实体瘤为主，并向眼病、自身免疫等领域延伸。从全球在研ADC药物适应症布局情况看，肿瘤占绝大多数。与已上市的药物的适应症布局情况不同（14款上市产品中，7款用于血液瘤治疗，7款实体瘤），在研ADC药物更多往实体瘤延伸（占比高达64%）,主要集中在乳腺癌、肺癌、胃癌等患病人群较多的癌种，血液瘤占比18%。其他适应症包括类风湿性关节炎、AL淀粉样变性、金黄色葡萄球菌血症、移植物抗宿主病以及年龄相关黄斑变性等眼病。全球在研ADC药物适应症布局情况（在研药物数/个）300n2612.2 国内ADC研发仍处于起步阶段，后期管线以引进为主国内药企ADC药物研发仍处于起步阶

14、段，后期管线产品以外企及联合开发为主。根据Insight数据库统计，截至2021年12月29日，国内共有74个ADC药物处于不同研发阶段。其中临床I期占比最高（为35%）,这部分药物以国内企业自主研发为主，代表企业包括荣昌生物、科伦药业、恒瑞医药、多禧生物等。处于临床后期（III期及以上）的产品共有17款，其中本土企业申报的产品仅3款，该部分药物主要由海外药企开发，多是海外已经上市或进入临床后期的产品。除荣昌生物、东曜药业、百奥泰（已终止）的3款药物为自主研发外，其余均由外企研发。国内药企为实现ADC药物的快速上市，积极引进海外临床后期的ADC产品，包括云顶新耀、华东医药和浙江医药等。国内AD

15、C药物研究靶点扎堆HER2和TR0P2,血液瘤相关靶点布局相对较少。国内已知靶点的69个ADC药物（74个药物中，5个靶点尚未披露），较为热门的靶点包括HER2、TR0P2、CLDN-18.2、MET、NECTIN4,CD79B、TNFRSF8.CD20、MSLN和EGFRO相比全球热门靶点，CD22,BCMA等靶向血液瘤的靶点布局明显减少。其中在研药物数量最多的是HER2,共有22个，TR0P2排名第二，共有7个。国内约三分之一的ADC药物靶向HER2,目前除2款已获批上市，4款处于临床in期外，尚有9款处于临床I期。随着越来越多ADC药物布局靶向HER2,预计该靶点的ADC药物将面临较为激烈的竞争格局。国内ADC药物适应症以实体瘤为主，尚未有本土药企