2023临床试验中的药物性肝损伤识别、处理及评价指导原则.docx

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1、2023临床试验中的药物性肝损伤识别、处理及评价指导原则1概述1.1 药物性肝损伤（DI11）的定义及特点D111是指由各类化学药品、生物制品、传统中药及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。DI1I按发病机制可分为固有型、特异质型和间接型。固有型DI1I是由药物或其代谢产物对肝脏的直接损伤所致，其典型特征是具有剂量依赖性和可预测性、潜伏期较短（数小时至数日）和个体差异较小。特异质型D11I仅在少数人群中发生，与宿主的特定体质相关，通常被认为与用药剂量和时间长短无明确对应关系，其特点是发生率低和不可预测。间接型DI1I,其机制不同于传统的固有型或特异质型DI1I,通常是因其药理作用而间接导致的肝

2、损伤，例如，通过改变机体免疫状态导致新发肝损伤（如免疫检查点抑制剂诱发免疫过度活化）或基础肝病加重（如糖皮质激素或免疫抑制剂导致HBV再激活），或通过干扰机体代谢而导致基础肝病加重或出现新的肝病（如某些激素类药物可引起或加重脂肪肝）。对于大多数具有肝毒性的药物，严重DI1I（致命或需要肝移植的不可逆的肝功能衰竭）的发生率也较低，一般情况下，上市前临床试验中几千例接受药物暴露的受试者中很可能观察不到严重DI11的病例。但是，如果能对临床试验的安全性数据进行恰当的分析,就有可能通过评估非严重D111病例，从而发现可能导致严重DI1I的相关证据或信号,并据此判断试验药物导致严重DI1I的潜在可能性。

3、1.2 目的和适用范围本指导原则主要用于指导药物临床试验中DI1I风险的临床评价，提出了D111的监测、评估及处理程序框架，目的在于保障受试者安全，同时获得安全性信息以评估试验药物的风险特征。本指导原则不涉及上市后应用阶段的D11I评价。本指导原则仅代表药品监管部门当前的认识和观点，不具有强制性法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范、国际人用药品注册技术协调会(ICH)和其他国内外已发布的相关指导原则。2临床试验中的DI1I一般考虑2.1 前期研究数据对DI1I风险的提示作用对DI1I风险具有提示作用的前期

4、研究数据主要来源于药物的非临床数据、前期临床研究数据、上市后数据（如适用），以及相同作用机制药物信息等。目前已知的药物相关风险因素包括：药物剂量、肝脏代谢途径、亲脂性、与伴随用药的潜在相互作用、在体内产生某些活性代谢产物、线粒体损害及肝胆转运抑制等。若前期研究数据提示存在以上潜在风险因素，则临床试验中需要更严格的风险管理措施。应关注试验药物已有的非临床研究数据。临床前毒理学实验结果对DI1I风险有一定提示作用。常规的动物毒理学研究通常可以发现固有型肝损伤。但是，也有可能因为实验动物数量过少、药物系统暴露不足或种属差异等，动物毒理实验未出现肝毒性，而在后续临床试验中仍可能出现固有型肝损伤。值得注

5、意的是，现有临床前毒理学实验方法无法预测特异质型肝损伤，因为其发生和人体的免疫、代谢等遗传和非遗传因素有关。因此，目前只有通过临床试验才有可能发现是否会出现特异质型肝毒性。然而，由于临床试验样本量的局限性，发生率很低的特异质型肝损伤多在上市后才被发现。此外，还应关注试验药物的前期临床研究数据、上市后数据（如适用），以及相同作用机制药物信息等对肝损伤风险的提示作用,系统评估D111风险,结合临床试验风险控制措施，综合决策是否支持试验药物进入临床试验。2.2 临床试验风险控制根据上述前期研究数据的相关风险提示，在开展临床试验前应制订相应的风险控制措施。包括系统层面的措施，如研究者的选择、设施设备保

6、障和标准操作规程等，以及临床试验层面的措施，如受试者选择、剂量选择、合并用药限制、安全性监测指标及监测频率、受试者个体剂量调整或停药和研究终止标准等试验设计方面的考虑,设置独立数据监查委员会(IDMC),以及数据收集、记录和报告方面的措施等。对于临床试验过程中新出现的肝毒性信号，应根据需要及时调整风险控制措施。在受试者的选择方面，应通过病史和相关检查明确是否有基础肝脏疾病，如慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎，酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝病，以及肝硬化等。基于目标适应证和前期证据对肝损伤风险的提示作用，设置合理的入排标准。对于治疗非肝脏疾病的新药，早期临床试验一般考虑入选肝生化指标正常的受试者，并尽可

7、能排除合并以上基础肝脏疾病者；后期临床试验中，基于目标适应证特点，在前期药代动力学和安全性等阶段性数据的支持下，可允许合并肝脏疾病但控制良好的患者参加，但应注意肝病治疗药物与试验药物之间是否有药物-药物相互作用。2.3 制订合理的DI11监测、识别和处理策略应基于目标适应证和试验药物的前期研究证据对潜在肝损伤风险的提示等，制订合理的DI1I监测、识别和处理策略。本指导原则提出的方法仅为一般性建议，并不是适用于所有情况的统一或唯一方法。如果前期研究证据提示试验药物引起肝损伤的潜在风险增加，则可能需要采用更密集的监测模式，同时根据情况对信号识别和停药决策阈值等进行针对性的调整。对于治疗肝脏疾病药物

8、的DI1I监测、识别和处理策略，详见第六部分对治疗肝脏疾病药物临床试验中的DI1I一般考虑。3临床试验中的DI1I监测和识别3.1 监测能够提示肝脏损伤的临床表现和实验室指标对于所有受试者,通常应在基线时检测常规肝脏生化指标（至少应包括A1T、AST、A1P、GG1TBikDBi1A1b）、凝血功能（PT、PTA或INR）,并依据适应证和药物特点增加其他检查，如甲胎蛋白和肝脏超声等影像学检查。在I期临床试验中，一般推荐在用药后第1天、第7天和结束时检查常规肝脏生化指标及凝血功能。如已有证据提示新药导致肝损伤的潜伏期可能较短或对于该类作用机制药物安全性所知甚少，建议增加用药后第2或第3天的监测。

9、在后续持续不超过3个月的临床试验中，应每24周检查常规肝脏生化指标及凝血功能。在长期试验中，如果在一定的暴露时间（如3个月）内未发现肝毒性信号，则监测间隔可延长至每23个月。如果前期研究证据提示试验药物引起肝损伤的潜在风险增加，或受试人群存在更高的肝损伤的潜在风险，则需要采用更密集的监测模式，包括增加监测频率、监测指标等。上市前临床试验数据中,即使仅出现1例试验药物导致的严重肝损伤病例,也高度提示肝毒性的风险。更常见的情况是，没有发现严重肝损伤的病例，但存在不同程度的血清A1TxAST异常。A1T或AST3正常值上限（U1N）的发生率显著升高是发生严重肝损伤的风险信号，其敏感性较高、特异性较低

10、。A1T、AST升高的程度可更好地判断导致严重肝损伤的潜在风险,如同时伴有胆红素升高及凝血功能异常（PT延长、PTA降低或INR升高）是判断严重肝损伤的更可靠证据。除定期检查肝脏生化指标外,还应观察相关症状和体征（如乏力、食欲减退、恶心、呕吐、右上腹不适、尿色加深、巩膜或皮肤黄染、瘙痒等），因为这些临床表现也可能出现在发现肝脏生化指标异常之前。一旦发现这些临床症状或体征，应立即进行肝脏生化检查。一般情况下，对无基础肝病的受试者异常肝脏检查的监测、识别和处理的指导流程可参考附录Ao3.2 DI1I的识别及与药物因果关系的评估3.2.1 发现并确认肝损伤对于基线肝生化指标正常的受试者，如果发现血清

11、A1T或AST升高至正常值上限3倍以上，应关注受试者的症状和体征，并在48-72小时内复查肝脏相关生化指标，以确认并了解其变化趋势。当A1T、AST远高于正常值上限的3倍（如A1T、AST升高5XU1N）或TBiI远高于正常值上限的2倍时，则应立即复查肝脏生化指标。如果症状体征持续存在，或重复检查表明确实存在肝脏生化异常，则应继续密切观察，以确定肝脏生化指标异常的变化趋势，判断是随时间的推移而改善还是继续恶化。对于基线肝生化指标异常的受试者，应结合上述标准进行综合评估，制订针对性的识别策略。3.2.2 D11I临床诊断详细询问并记录肝损伤相关症状或体征的变化，以及目前或既往合并疾病等详细病史。

12、收集家族史、合并用药史、饮酒史和特殊饮食史；收集居住、工作环境中化学品的暴露史、放射性接触史。请肝脏病学专科医生会诊,一旦判断为可能的D11I早期征象，应立即开始密切观察。如果还进行了研究方案中规定项目之外的其他检查,如对判断和评价D111有参考意义的影像学及病理学检查，相应检查结果应记录到病例报告表中。根据A1T正常值上限倍数与A1P正常值上限倍数的比值，即R值，可将DI1I临床类型分为：肝细胞损伤型,R5;胆汁淤积性型,R2;混合型，2R8U1N;A1T或AST5XU1N,持续超过2周;A1T或AST31N并且(TBi121NgINR1.5);A1T或AST3U1N,并有疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛或压痛、发热、皮疹或嗜酸性粒细胞增多(5%)。对于基线肝功能检查异常的受试者，应根据疾病特点以及上述标准进行综合评估，制订合理的停药标准，保证受试者安全。如果前期研究证据提示试验药物引起肝损伤的潜在风险增加，则需要考虑更保守的停药阈值，以保护受试者安全。对于发生D111者，停用试验药物是最重要的处理措施。根据具体情况还可选用包括针对肝细胞损害、胆汁淤积的对症支持治疗，针对急性肝衰竭的人工肝