原发性肝细胞癌经动脉内用药与联合用药中国专家共识.docx

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1、原发性肝细胞癌经动脉内用药与联合用药中国专家共识一、原发性肝癌的流行病学及治疗状况原发性肝癌起病隐匿，大多数患者在诊断时已属中晚期，病情复杂且预后较差。预估2023年中国肝癌的新发病例约为43万例，死亡病例约为41万例，为我国常见癌症第4位和癌症致死原因第2位。目前我国肝癌患者的5年总体生存率仅为12.1%0原发性肝癌主要包括肝细胞癌（hepatoce11u1arcarcinoma,HCO（占80%）、肝内胆管癌（intahepaticCho1angiocarcinoma,ICO（占15%）和混合型肝细胞癌胆管癌（Combinedhepatoce11u1arCho1angiocarcinoma

2、,cHCC-CCA）以及其他罕见类型。目前临床上治疗肝癌的方法包括肝切除术、肝移植术、介入治疗、放射治疗和系统抗肿瘤治疗等多种手段。介入治疗是HCC中应用最广泛的治疗方式之一，包括经动脉介入治疗和经皮穿刺介入治疗。其中经动脉介入治疗随着介入技术的进步和新兴药物的使用，在HCC的治疗上取得了快速的发展，已成为中晚期肝癌首选的非手术治疗方法。但目前经动脉介入治疗所用的药物及联合用药各中心差异较大，也无相关的指南与共识。本共识依据国内外最新研究数据和临床实践，结合我国患者的特点制订，旨在探讨HCC经动脉介入治疗相关药物和联合用药的疗效与安全性、使用方法、特殊人群用药、不良反应管理措施以及辅助用药等，

3、供临床实践参考。二、制订方法本共识的制订步骤主要基于以下标准：2011年美国医学研究所发布的关于临床实践指南的定义；2013年世界卫生组织（WoHdHea1thOrganization,WHO）发布的世界卫生组织指南制订手册；2023年中华医学会发布的中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则。本共识的临床问题是基于文献预检索、对肝癌诊疗经验丰富的一线临床医师进行访谈、对参与本共识撰写的专家开展线上调研和现场集体座谈,以及对目前诊疗方法的归纳总结。系统检索PubMed、Med1ine、EmbaseWebOfSciences中国知网、万方数据库，限定语言为英文或中文。检索字段限定在题目、关键词或摘要中

4、进行，针对每个临床问题对应的特定系统评价，分别制订适用于不同数据库的检索策略。明确和统一文献的纳排标准后，2名制订工作组成员按照题目、摘要和全文的逐级顺序独立进行文献筛选，共检索到相关文献1124篇，后根据预先设计的资料提取表对纳入的文献进行信息提取，最终选取相关文献218篇，其中重要文献59篇纳入本共识。若存在分歧，则咨询第三方，共同讨论解决。工作组采用WHO指南制订手册推荐的GRADE分级标准来评价各临床问题的证据质量。根据证据质量，基于GRADE分级系统、干预措施的利弊平衡给予相应的强弱推荐，同时结合我国的具体临床实践，通过广泛征求专家意见形成本共识的推荐意见(表1)o本专家共识已在国际

5、实践指南注册平台进行注册(注册号：PREPARE-2023CN007)。表1证据等级和推荐等级评价项目类SI登怎堡笛证卷.包括IS机对S吃泵统评价、Bi也对陶完.全或无需例A队列研充的系统评价.队列研兖或皎差笛机石黑研究、”结果F充及生态学研充B病施汨甑克的系统评价.我崛薪充C单个病例宴列于充D未经明11讨论”亍生理学.实笠主皿簸一原则的专家重见E文持意见280%强推荐豺相见270%且80%=等演度?5(2)文羚意见260%且70%送推畤(3)三、对HCC介入治疗的总体认识HCC经动脉介入治疗主要可分为经动脉栓塞术(transcatheterarteria1embo1ization,TAE)、

6、经动脉化疗栓塞术(tanscathetearteria1chemoembo1ization,TACE)s经肝动脉灌注化疗术(hepaticarteria1infusionchemotherapy,HAIO以及选择性内放射治疗(SeIeCtiVeintena1radiationthe叩y,SIRT),其中TACE是目前无法手术切除的HCC患者最常用的治疗方法。与保守治疗相比，TACE治疗可提高不可切除HCC患者的总体生存率。根据巴塞罗那临床肝癌分期(BaIxeIonaCIinic1iveCance，BC1O指南B期患者和中国肝癌分期（ChinaIiVecancerstaging,CN1O指南Hb

7、、DIa和部分Inb期患者TACE是一线治疗选择或主要治疗方法。HAIC治疗是经皮穿刺股动脉置管的持续灌注化疗，为不可切除肝癌治疗提供了另一种介入治疗方法。而TAE与TACE区别在于单纯采用栓塞剂进行肿瘤动脉栓塞治疗，而不使用化疗药物，该技术一般不单独使用。SIRT技术是将忆90微球经肝动脉注入肝肿瘤内，利用钮90微球发出的B射线对局部病灶进行照射治疗，它属于近距离放射治疗的一种，临床结果显示其具有较好的治疗效果，具有良好的前景。近年来，随着化疗药物的进展，尤其靶向药物、免疫检查点抑制剂在HCC治疗中的应用，介入治疗和系统性药物联合在临床实践中得到了较大的发展，已有较多的临床研究结果证实了联合

8、治疗提高了HCC患者的缓解率和生存率，并在逐渐改变HCC传统的治疗模式。（-）TAETAE仅使用明胶海绵、聚乙烯醇颗粒、金属弹簧圈等栓塞物栓塞肝肿瘤的供血动脉。进行TAE时，应将导管超选择性插入肿瘤供血肝动脉，以避免栓塞物返流至邻近血管引起正常肝组织损伤和肝外组织的损伤。TAE可用于肝肿瘤破裂出血的急诊止血治疗。而对HCC的常规治疗中，TAE通常不单独使用，而是与动脉内化疗联合应用。（二）HAICHAIC采用Se1dinger方法经皮穿刺，经股动脉（或模动脉）途径将导管置入肿瘤供血动脉持续灌注化疗药物。如果有多支动脉供血，可先将非主要供血动脉进行栓塞处理，再将导管置于肿瘤主要供血动脉；或者分次

9、灌注不同的供血动脉。以奥沙利笆为基础的Fo1FoX4方案是目前国内主流的HA1C化疗方案（Fo1fox-HAIC）o也可采用慈环类和笆类等，需根据化疗药物的药代动力学特点和患者的情况选择方案和设计灌注药物的浓度和时间。FO1FOX4方案具体方案包括奥沙利笆85130mgm2动脉灌注23h,亚叶酸钙400mgm2或左亚叶酸钙200mg/m2动脉灌注12h,5-氟尿嚓碇（5-F1uorouraci1z5-FU）400mgr2动脉团注后再以2400mgm2持续动脉灌注23h或46h,每3周重复1次，治疗间隔不宜超过4周。每次均应重新行动脉造影检查及选择性插管等操作，如果肿瘤血供情况变化，应重新置管于

10、肿瘤的主要供血血管中。1i等【2】的随机In期临床试验表明，与TACE组相比,Fo1fox-HAIC组可显著改善不可切除大肝癌患者的总生存期（overa11surviva1,OS）（中位OS:23.1个月比16.1个月），且严重不良事件发生率低于TACE组（19%比30%）含意环类的HAIC化疗方案也具有较好的疗效。Hsiao等【3的研究表明，与仅接受肝切除术相比，术后接受HAIC方案（5-FU、顺钳联合表柔比星）治疗的多发性肿瘤伴血管浸润HCC患者OS更佳（69.7个月比54.6个月）。HAIC的适应证主要为：肝功能分级为Chi1d-PughA级或B级且美国东部肿瘤协作组体能评分标准（ECO

11、G）评分为02分的下列肿瘤情况：（1）中国肝癌分期（CN1C）系统I1b期、ma期和mb期患者，肿瘤负荷过重，介入栓塞存在高风险者，或者多次TACE治疗产生抵抗者。（2）对部分肿瘤最大径7cm,初始不适合外科手术切除为实现手术转化的肝癌患者，一般建议连续完成4次或以上的HA1C治疗。（3）肝癌切除术后部分高危复发患者，可考虑行辅助性HAIC预防复发。HAIC的禁忌证主要有：（1）肝功能严重障碍（Chi1d-PughC级），或明显黄疸、肝性脑病、难治性腹腔积液或肝肾综合征。（2）凝血功能严重减退，且无法纠正。（3）合并活动性肝炎或严重感染且不能同时治疗。（4）肿瘤远处广泛转移，估计生存时间3个月

12、。（5）恶病质或多器官功能衰竭。（6）外周血WBC和P1T显著减少：WBC3.01091（非绝对禁忌证，如脾功能亢进者，与化疗性WBC减少不同），P1T501091.（7）肾功能障碍：肌醉176.8mo11或者肌酊清除率30m1min推荐意见1:HAIC的化疗方案以FO1FOX4方案为主，也可采用意环类和钳类等，具有较好的疗效和安全性（推荐等级：1；证据等级：A）。（三）TACE与正常肝组织相比，肝癌组织的血供90%以上来自于肝动脉供血。基于此，TACE经肝动脉插管注入抗肿瘤药物并同时栓塞肿瘤血管，使肿瘤组织既受细胞毒性药物攻击又缺血缺氧，从而诱导肿瘤细胞坏死。如经过2次（充分寻找肿瘤侧支供血

13、动脉）的TACE治疗后，肿瘤靶病灶仍继续进展，则不建议继续原方案的TACE治疗，推荐联合消融、放疗等局部治疗或全身系统治疗，如分子靶向、免疫治疗。根据栓塞剂不同JACE分为传统TACE（conventiona1TACEfcTACE）和药物洗脱微球TACE,又称载药微球TACE（druge1utingbeads-TACEzDEB-TACE）cTACE:即采用以碘油化疗药物乳剂为主，辅以颗粒型栓塞剂栓塞的治疗方案。颗粒类栓塞剂包括：明胶海绵颗粒、空白微球、聚乙烯醇颗粒等。而DEB-TACE即以预先加载化疗药物的药物洗脱微球栓塞的治疗方案。目前，对于原发性肝癌加载的化疗药物推荐慈环类化疗药物，如表柔

14、比星、伊达比星和多柔比星等，对于结直肠癌肝转移加载药物推荐伊立替康等。关于DEB-TACE与cTACE比较是否更具有优势存在不同的研究结果。2010年PRECISIONV研究首次报道了DEB-TACE与cTACE在不可切除HCC患者中的比较结果。DEB-TACE组的疾病控制率（diseasecontro1rate,DCR）与CTACE组相比差异无统计学意义（63.4%比51.9%）t4此研究的事后分析（postHOCana1ysis）显示,在较晚期HCC（Chi1d-PughB、ECOG1、双叶或复发性疾病）患者中，DEB-TACE组的客观缓解率（objectiveresponserate,O

15、RR）和DCR显著增加。DCBead载药微球降低了严重肝毒性和多柔比星相关副作用的发生率。随后的另一项多中心RCT研究也显示，多柔比星DEB-TACE与多柔比星cTACE的1年和2年生存率差异无统计学意义（多柔比星DEB-TACE分别为86.2%和56.8%,多柔比星cTACE分别为83.5%和55.4%）,但DEB-TACE的优势是术后腹痛发生率较低（24.7%比71.6%）。一项Meta分析（包括4项RCT和8项回顾性研究的1449例患者）证实，相较于cTACE,DEB-TACE在肿瘤缓解率和OS方面具有非劣效性。但最近的一项多中心RCT显示，与DEB-TACE相比，cTACE的肿瘤缓解率

16、更高（3个月时的完全缓解率：cTACE组为75.2%,DEB-TACE组为27.6%）（需要说明的是，该研究中cTACE组和DEB-TACE组分别有74.3%和73.5%的患者肿瘤负荷较小，直径30mm）。推荐意见2:TACE技术主要分为cTACE和DEB-TACE,目前没有确切的临床证据显示两者在生存时间上存在显著差异，可以根据临床具体情况进行选择（推荐等级：1；证据等级：A）。四、经动脉介入治疗的常用化疗药物HCC经动脉介入治疗的常用化疗药物主要包括抗肿瘤抗生素类、伯类化合物、抗肿瘤代谢药物、抗肿瘤植物碱类药和中成药类药物等。需根据患者的肿瘤负荷、体表面积、体能状况、既往用药情况以及是否联合用药等选择化疗方案和具体剂量。（一）抗肿瘤抗生素类药物常用的抗肿瘤抗