从HPLC方法转变为TOC方法进行清洁验证的最佳实践.docx

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1、从HPLC方法转变为TOC方法进行清洁验证的最佳实践传统上，HPLC一直是药品生产设备残留活性药物成分(API)清洁验证(CleaningValidation)最常用的定量分析方法。近年来，制药生产商、监管机构和行业偏爱的清洁验证分析方法已经从HPLC改为总有机碳TOC分析方法。这种改变的原因包括但不限于更好地表达了设备生命周期的清洁工艺、降低成本、提高生产力，从而提高利润。对那些采用HPLC方法进行清洁验证的制药生产商而言，接下来的问题是：从HPLC方法改为TOC方法进行清洁验证的最佳实践做法是什么？考虑采用TOC方法开展清洁验证的第一步是研究TOC代替HPLC的可行性。下面是研究采用TOC

2、分析进行清洁验证的可行性时需要考虑的三个主要因素：A清洁工艺/样品相容性A清洁限值可接受标准A产品回收率/溶解性清洁工艺/样品相容性在清洁工艺/样品相容性方面，TOC分析要求采用样品水溶液对TOC进行定量。有机溶剂，如甲醇、乙醇和异丙醇不适合测定TOC。如果现有清洁周期最后清洗时采用水溶液，不含任何有机溶剂，则TOC分析可能是可行的方法。如果现有清洁工艺确实使用有机溶剂，则该工艺在最后是否可以改用水进行清洗？清洁限值可接受标准当制订清洁验证TOC限值可接受标准时，假设的是最糟糕的情况。这意味着假设毒性最大的物质/API,它从前批次产品的最大允许残留(MAC)限值最低，假设清洁样品测定的全部TO

3、C都来自于它。本质上，要适合TOC分析，这种物质的化学式中必须包含一些碳。根据API的MAC限值，可以根据化学式的碳含量，将产品限值转化为TOC限值。TOC方法要成为一种可行的清洁验证方法，这种新确定的TOCMAC限值必须在TOC分析仪的线性动态范围之内。产品回收率/溶解性采用TOC分析开展清洁验证时，关于溶解性的一个常见错误概念是溶解性是限制因素。传统上，不溶或难溶的化合物可以氧化，在低浓度时溶解，或者，必要时，利用温度、搅拌、化学和时间(TACT,temperature,agitation,chemistry,andtime)方法对溶液进行预处理。例如，研究已经证明，传统上不溶或难溶的化合

4、物，如布洛芬、阿奇霉素、淀粉和利多卡因几乎不需要对样品进行预处理或不需要进行预处理，就可以采用TOC分析回收，且具有非常出色的线性。一旦确定了可行性，必须开展回收率研究，从而证明HPLC和TOC分析的回收率和线性相当。6C*】2.(H忌 C108,09 悬该工作需要配制最低MAC限值API储备溶液，浓度在前而测定的APITOC限值附近。例如,如果最低MAC限值的API是苯醍(C6H402-108.09g/mol),产品限值是lOppm,考虑根据分子量计算的苯醒碳含量是66.7%,则TOC限值计算值是6.67ppm。知道这个限值后，回收率研究将挑战6.67ppm限值以上和以下时HPLC和TOC的

5、回收率和线性。7206777=0.667x100=木醍曲含量66.7%JLUU.UY在此实例中，挑战TOCMAC限值以上和以下HPLC和TOC分析仪的回收率和线性。HPLC和TOC样品的结果如图1所示。从图中可以看出，同一样品TOC分析仪不仅线性优于HPLC分析，而且其回收率更符合要求。根据分析的回收率和线性数据，可以明确判断该API两种分析方法的等效性。如果回收率或线性未通过验收标准，可能必须采用TACT方法对样品进行预处理。苯醍的HPLC和TOC仪器响应对比555045SSy= 1.0012X 0.9272R2 = 0.9964TOC响应 HPLC响应浓度(ppm)6050 5 01A 1

6、Xy=0.9974x40.1453Ra=0.9999苯醍的HPLC和TOC仪器回收率对比350浓度(ppm)00501图1继回收率研究之后，下一步骤是在HPLC和TOC上同时开展实际清洁样品的桥接研究。无论是淋洗样品还是擦拭样品，都需要在HPLC和TOC仪器上平行运行。由于清洁剂、赋形剂、填料等对TOC的贡献，预期TOC值等于或大于HPLC值。如果清洁样品HPLC和TOC方法都通过验证，则不需要开展其它工作。如果清洁样品HPLC和TOC方法都未通过验证，则必须对清洁工艺进行评估。但是，如果清洁样品通过了HPLC验证但未通过TOC验证怎么办呢？这种情况下最好的做法指南是什么？在HPLC结果通过而

7、TOC结果未通过验收标准的情况下，使用TOC方法对工艺的理解更具有价值。采用HPLC对API定量，将设备放行用于生产，可能遗漏其它来源的残留污染。作为一种产品专属性方法，HPLC可能并不测定这些残留污染。这些残留污染对产品带来不良影响，影响产量、疗效或甚至消费者安全。TOC分析的数据可以表明该设备仍然不干净，从而触发对清洁过程的修改，再次使用TACT方法作为指南来降低残留污染。启动。制定现有HPLC仪器和方法的MAC验收标准限值止.开展取样、限值和溶解性的可行性研究步骤1O开展TOC仪器的IQ/OQ/PQ制定储备水溶液的APITOCMAC限值步骤20开展表明HPLC和TOC回收率的桥接研究-准确度、精确度和线性对比步骤30确认结果满足验收标准完成0实施TOC,更改SOP从HPLC改为TOC方法进行清洁验证时的步骤和最佳做法一旦可行性、回收率和桥接研究都表明使用TOC分析进行清洁验证的效果良好，则可以更改内部标准操作程序，从而反映新的工作流程，将设备放行用于生产。上图总结了从HPLC改为TOC方法进行清洁验证时的步骤和最佳做法。这种新的分析方法的优点包括缩短样品分析时间、降低易耗品成本和提高生产力。