2023免疫检查点抑制剂治疗相关急性冠脉综合征的研究进展.docx

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1、2023免疫检查点抑制剂治疗相关急性冠脉综合征的研究进展【摘要】免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitorszICIs)的应用为肿瘤患者带来巨大获益的同时，也带来了许多免疫相关不良事件。虽然ICIs治疗相关急性冠脉综合征发病率不高，但致死率却很高,是影响抗肿瘤治疗进程的一大原因。本文将针对肿瘤患者ICIs治疗相关急性冠脉综合征作一综述，对其发病原因、发病机制及诊治原则等进行整理与分析。【关键词】免疫检查点抑制剂；急性冠脉综合征；恶性W瘤；不良反应免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitorszICIs)的应用在恶性肿瘤治疗中展现出了不俗的治疗效

2、果，但是同时也伴随出现了一系列不良反应1。免疫检查点是指T淋巴细胞表达的抑制性受体，主要包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4cytotoxicT1ymphocyteantigen-4,CT1A-4)和程序性死亡蛋白-1(programmeddeathprotein,PD-1)2o正常情况下机体通过识别免疫检查点进而抑制T淋巴细胞的过度活化，阻断异常的自身免疫反应。IQS主要通过阻断肿瘤细胞的免疫逃逸,恢复机体T淋巴细胞的抗肿瘤活性，进而提高抗肿瘤治疗效果，延长肿瘤患者的生存期3。由于免疫检查点抑制剂通过调动机体免疫系统杀伤肿瘤的作用机制，其抗肿瘤的同时可能会引发一些免疫相关不良事件(immune-

3、re1atedadverseeventszirAEs1虽然免疫治疗相关性心脏疾病发生率不高4,但往往其导致的心脏疾病病情进展迅速，如若处理不及时，危及肿瘤患者生命安全，严重影响抗肿瘤治疗进程，死亡率极高。ICIs可引起多种心脏相关的irAEs,主要包括心肌炎、冠状动脉血管病变、各类心律失常、心力衰竭和心包疾病等5。目前对免疫治疗相关性心肌炎研究比较多，已经形成了ICIs相关心肌炎的诊疗指南6。针对冠状动脉病变等其他心脏相关不良反应研究较少。然而，冠状动脉相关的心血管事件在临床工作中更为多见，关注免疫治疗相关性冠状动脉病变具有重要的临床意义。在冠状动脉病变的心血管事件中，免疫治疗相关性急性冠脉综

4、合征更是因为发病急、对生命安全威胁大，更需要引起足够的重视。IC1S导致的冠状动脉病变依据发病时程可分为急性冠脉综合征和慢性冠状动脉病变的急性进展。IQS导致急性冠脉综合征包括非ST段抬高、ST段抬高心肌梗死以及急性心绞痛。但是，如果患者在诊断肿瘤前没有明确冠状动脉病变，实际临床工作中将很难区分是急性冠脉综合征和慢性冠状动脉病变的急性进展。无论是急性冠脉综合征，还是慢性冠状动脉病变的急性进展，导致的心血管动力学改变相似，因此实际临床工作不用刻意进行区分。本文将着重针对ICIs治疗引起的急性冠脉综合征的研究进展进行整理。1、免疫检查点抑制剂相关急性冠脉综合征的发病率越来越多的研究证据表明ICIs

5、可显著增加肿瘤患者急性冠脉综合征的发生风险。既往有非心血管不良反应的患者心血管不良反应发生率显著升高7o一项汇总了22项临床研究的荟萃分析结果表明，应用PD-1/PD-11抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者IQS相关心肌梗死的发生率约为1%,略低于心力衰竭的发生率2%8o另一项汇总分析了107项给予ICIs治疗的临床研究数据的回顾性分析发现，急性冠脉综合征在程序性死亡蛋白-1(programmeddeathprotein-1,PD-1)/程序性死亡蛋白配体-1(programmeddeath1igand-1zPD-11)抑制剂治疗的患者中的发病率为0.13%,占ICIs所致的严重相关心脏毒性的20%

6、9o在一项单中心的队列研究中，根据患者年龄、心血管疾病病史和癌症类型进行1：1匹配，发现ICIs治疗组心血管事件的风险较对照组升高了3倍10在进一步病例交叉分析中，ICIs治疗2年后心血管事件增加5倍；在影像学资料的分析中，主动脉斑块体积的进展率随着ICIs使用的增加而上升超过3倍(2.1%上升至6.7%男性肿瘤患者在应用ICIs治疗后出现冠状动脉疾病的可能性要比女患者高7,11。ICIs治疗后出现不良反应的中位时间约为2个月7。但也有研究显示ICIs治疗后出现急性冠脉综合征的时间约为3周9,早于其他不良反应的发生。2、免疫检查点抑制剂相关急性冠脉综合征的发病机制斑块破裂和侵蚀是急性冠脉综合征

7、最常见的病理改变12o在急性冠脉综合征患者中，效应T淋巴细胞活性较高，提示获得性免疫失调机制可能在冠状动脉不稳定中发挥重要作用。不稳定性斑块可见大量T淋巴细胞和巨噬细胞的浸润，淋巴细胞分泌调节巨噬细胞活性的细胞因子，或者T淋巴细胞分化成具有组织损伤潜能的效应细胞13o自然杀伤T细胞具有促进无菌性炎症的特性和直接导致血管损伤的能力。ICIs治疗的机制是调动机体的免疫细胞活性进而杀伤肿瘤，因此ICIs治疗机体免疫系统活跃，具有一定的促进斑块形成或引起斑块破裂的作用。此外，有研究显示IC1S治疗可引起血脂异常14。曾有报道指出血脂异常是最常见的ICIs相关心血管不良事件。ICIs治疗引起血脂异常,而

8、血脂异常本身可加速动脉粥样硬化斑块的进展，诱发急性冠脉综合征的发生。冠状动脉痉挛也被认为是ICIs治疗后发生急性冠脉综合征的原因。有病例报道PD-1抑制剂治疗后诱导冠状动脉痉挛，动态心电图记录提示存在明显的心肌缺血改变，在给予单硝酸异山梨酯和地尔硫草等抗痉挛药物治疗后症状好转，提示ICIs治疗后的冠脉痉挛可能是引起急性冠脉综合征的原因之一15。但究其分子机制尚不清楚，可能与IQS治疗后引起的全身炎症反应综合征有关。3、免疫检查点抑制剂相关急性冠脉综合征的临床表现及诊断ICIs相关急性冠脉综合征的临床表现与普通急性冠脉综合征相似。肿瘤患者出现ICIs相关急性冠脉综合征的主要表现为胸痛和呼吸困难，

9、但部分患者可无任何临床症状，仅通过影像学检查结果发现。冠状动脉造影见冠状动脉明显狭窄或闭塞是诊断IQS相关急性冠脉综合征的金标准16oICIs相关急性冠脉综合征患者心电图检查可见动态改变,比如出现多个导联ST段压低或抬高、T波倒置和/或病理性Q波形成等。或者超声心动图和心脏增强磁共振有新发室壁运动异常。实验室检查可见心脏损伤标志物肌钙蛋白伴或不伴肌酸激酶、肌酸激酶同工酶升高，部分患者可出现血脑钠肽升匐17。4、免疫检查点抑制剂相关急性冠脉综合征的预测指标至今尚无有效预测IC1S治疗导致的急性冠脉综合征的标志物。前期有研究显示血清可溶性PD-11水平升高反映了心肌和血管的炎症18。一项研究分析了

10、血清中PD-11的表达水平在冠心病患者中的差异,数据显示急性冠脉综合征患者中血清可溶性PD-11较非急性冠脉综合征患者升高19。但是该项研究并非针对肿瘤患者,至于血清可溶性PD-11水平是否可以预测肿瘤患者对ICIs治疗导致的急性冠脉综合征，仍待进一步研究。还有研究者指出ICIs治疗后的急性冠状动脉综合征可能提示肿瘤患者对ICIs具有很好的治疗效果20。临床上，抗肿瘤治疗过程中密切关注患者的临床症状及体征，也有助于尽早发现ICIs相关急性冠脉综合征。5、免疫检查点抑制剂相关急性冠脉综合征的处理原则当肿瘤患者出现ICIs治疗相关急性冠脉综合征后，一般建议停用ICIs,积极治疗急性冠脉综合征。IC

11、1S相关急性冠脉综合征患者经冠状动脉造影证实为冠状动脉严重狭窄导致的急性冠脉综合征后，如无绝对手术禁忌证，可行经皮冠状动脉介入治疗支架植入术，术后应给予双联抗血小板治疗17肿瘤患者一般不推荐行溶栓术。无论采取侵入性治疗还是非侵入性治疗，口服抗血小板治疗和肠外抗凝剂均是急性冠脉综合征患者的推荐初始治疗方案。需要注意的是虽然肿瘤患者多表现为高凝状态，抗血小板或抗凝治疗相对来说比较安全，但是肿瘤治疗方案多为联合用药，需要严格评估靶向抗血管药物的应用指征，避免出血风险。他汀类药物具有稳定斑块的作用，建议ICIs治疗后急性冠脉综合征患者应用。有研究提示ICIs治疗引起的动脉粥样硬化斑块进展，予他汀类药物

12、治疗后可出现一定程度的逆转。虽然血脂异常也是急性冠脉综合征的危险因素，但是强化降脂在急性冠脉综合征治疗中的效果尚不十分明确。其他如血管紧张素转化酶抑制剂、受体阻滞剂等药物可根据患者症状联合应用。如果仅是血管痉挛，而非血管狭窄导致的心绞痛，可给予硝酸盐类药物治疗。6、总结ICIs的应用为肿瘤患者带来疗效的同时,也带来了许多相关不良反应JQS治疗过程中及时监测和处理，是提高急性冠脉综合征诊治及延长肿瘤患者生存的关键因素之一。虽然ICIs治疗相关急性冠脉综合征发病率不高，但是因其死亡风险高，需要给予足够的重视。参考文献1 MARTINSF,SOFIYA1,SYKIOTISGReta1.Adverse

13、effffectsofimmune-checkpointinhibitors:epidemio1ogy,managementandsurvei11anceJ.NatRevC1inOnco1z2019f16(9):563-580.2 BAGCHISzYUANR,ENG1EMANEG.ImmuneCheckpointInhibitorsfortheTreatmentofCancer:C1inica1ImpactandMechanismsofResponseandResistanceJ.AnnuRevPatho1,2023,16:223-249.3 KRAEHENBUEH11,WENGCH,Eghb

14、a1iSzeta1.Enhancingimmunotherapyincancerbytargetingemergingimmunomodu1atorypathwaysJ.NatRevC1inOnco1,2023,19(1):37-50.4 SA1EMJEzManouCHEHRIa,MoeyMieta1.Cardiovascu1artoxicitiesassociatedwithimmunecheckpointinhibitors:anobservationa1,retrospective,pharmacovigi1ancestudyJ.1ancetOnco1z2018,19(12):1579-

15、1589.5 DO11ADI11EGAKROUNJiMORICEPM1eta1.Cardiovascu1arimmunotoxicitiesassociatedwithimmunecheckpointinhibitors:asafetymeta-ana1ysisJ.EurHeartJ12023z42(48):4964-4977.6 BRAHMERjrz1acchetticiThompsonja.ManagementOfImmune-Re1atedAdverseEventsinPatientsTreatedWithImmuneCheckpointInhibitorTherapy:American

16、SocietyofC1inica1Onco1ogyC1inica1PracticeGuide1ineSummaryJ.JOnco1Practf2018114(4):247-249.7 KAZAMAS,MORIMOTOR,KIMURAY,eta1.Prognosticimpactofimmune-re1atedadverseeventsonpatientswithandwithoutcardiovascu1ardisease:aretrospectivereviewJ.Cardioonco1ogy,2023,7(1):26.8 HUYB,ZHANGQz1IHJzeta1.Eva1uationofrarebutsevereimmunere1atedadverseeffffectsinPD-1andPD-11in