原料药研究中起始物料质量控制策略.docx

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1、原料药研究中起始物料质量控制策略概述ICHQ7将原料药的起始物料定义为一种原料、中间体或原料药，或者以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中。国内将起始物料定义为：是构成原料药分子部分结构的化合物,能稳定、批量生产且质量可控。起始物料的质量控制在原料药注册技术要求中一直有着举足轻重的地位，各药审监督机构纷纷出台相关的技术要求文件，本文就起始物料的质量控制策略进行抛破引玉，以期对大家起始物料的质量控制策略的制定起到一定的帮助。在原料药制备工艺研究的过程中，起始原料和溶剂的质量是原料药制备研究工作的基础，直接关系到终产品的质量和工艺的稳定，可为质量研究提供有关的杂质信息，也涉及到工业生产中的劳动保

2、护和安全生产问题。要求起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。因此需要对起始物料进行一定控制，其内控的基本原则为：不影响API的质量即能够得合格的API。对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述申报资料3.2.S.2.2生产工艺和过程控制中的工艺流程图中明确要求需要提供起始物料的分子式、分子量、化学结构式。理化性质信息一般包括：性状（如外观、颜色、物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH,分配系数，解离常数等，起始物料的理化性质的研究是为合成工艺路线和API的质量服务的，如其理化性质不影响合作工艺路线和API的质量，同

3、时因终产品结构确证的需要，应对起始物料的结构进行确证，故在制定起始物料质量控制时仅需制定性状和鉴别项即可，否则需要根据相关工艺对其理化性质进行适当的研究。要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺申报资料3.2.S.2.3物料控制中明确规定必须提供起始物料的来源，对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。由于制备原料药所用的起始原料可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参与了反应，对终产品的质量将造成一定的影响，而起始物料的制备工艺是制定和推断其杂质谱的重要基础，因此在进行关键起始物料质量控制时应得到其制备工艺。对含量及所含杂质情况（包含有毒溶剂）

4、进行定量或定性的描述化学药品新注册分类申报资料要求（试行）中规定对于外购的起始原料，应根据相关技术指导原则、技术要求对杂质进行全面的分析和控制，明确可能对后续反应影响的杂质或可能引入终产品的杂质（如，无机杂质、有机杂质、有机溶剂等），在此基础上采用适当的（必要时经规范验证的）分析方法进行控制，根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的内控标准。结合原料药的制备工艺要求起始原料生产商提供制备工艺和控制标准制定起始原料药的内控标准，说明内控标准（尤其是杂质限度与含量）的制定依据。含量的控制根据起始物料对工艺的影响程度，以及后续对终产品质量属性的影响，同时需要考虑起始物料批间差异，是否对工艺造

5、成影响等因素，单纯的面积归一的纯度已无法满足质量控制的要求，需要对其含量进行必要的控制。比如某起始物料纯度在99.5%以上，但是其无法体现其中含有的无机盐等物质，而大量无机盐的存在将直接对合成工艺路线造成影响0杂质的控制任何影响药物纯度的物质统称为杂质。对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法。药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。(1)有机杂质有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。基于安全性和生产实际情况

6、两方面的考虑，因此，允许含一定量无害或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。其控制的原则为：起始物料的化合物不应成为原料药杂质的重要来源即起始物料、起始物料中所含的杂质以及杂质的衍生物在原料药中的含量均不得大于0.1%。但并不代表起始物料中各杂质必须控制在0.1%以下，如果某杂质可以在反应过程中被消除或有充足的理由证明其通过反应最终生成API,其的存在并不影响API的质量，其限度是可以适当放宽的，其放宽程度根据合成工艺要求而定。当杂质有特殊的药理活性或毒性时，分析方法的定量限及检出限应与该杂质的控制限度相适应。设定的杂质限度不能高于安全性数据所能支持的水平，同时也要与生产的可行性及分析能力相

7、一致。毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料。(2)无机杂质无机杂质是指在生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。对于起始物料中的无机杂质一般没有必要控制，毕竟反应试剂里面也会有，况且还有后处理。除非特殊情况下，某些无机杂质影响合成反应，或者后面难以去除，则需要在起始物料中加以控制。(3)残留溶剂残留溶剂是指在生产过程中所使用的有机溶剂。对起始物料中使用的一类和二类溶剂根据起始物料的工艺路线、原料药的工艺路线、溶剂限度等实际情况分步制定控制策略；对于三类溶剂根据化学药物残留溶剂研究的技术指导

8、原则的建议可不予研究；对于尚无足够毒性资料的溶剂可根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留量研究。若需采用起始原料进行特殊反应，对其质量应有特别要求对于必须在干燥条件下进行的反应，需要对起始原料或试剂中的水分含量进行严格的要求和控制；若起始原料为手性化合物，需要对对映异构体或非对映异构体的限度有一定的要求。其它对于不符合内控标准的起始原料，应对其精制方法进行研究，以利于对工艺和终产品的质量进行控制。参考文献1.ICH：Harmonizedtripartiteguideline：goodmanufacturingpracticeguideforactivepharmaceuticalingred

9、ients,Q7A,10Nov,2000.1.1 CH：HarmonizedTripartiteGuideline:ImpuritiesInNewDrugSubstances,Q3A(R),7Feb,2002.3.ICH：HarmonizedTripartiteGuideline:ImpuritiesInNewDrugProducts,Q3B(R),5Feb,2003.4. ICH：Q3aImpuritiesInNewDrugSubstances,1996.5. FDA：GuidanceforIndustryDrugSubstanceChemistry,Manufacturing,andControlslnformation,2004.6. EMEA：NoteForGuidanceOnChemistryofTheNewActiveSubstance,