《TIM4SF1在消化系统恶性肿瘤中的研究进展综述报告10000字【论文】》.docx

《《TIM4SF1在消化系统恶性肿瘤中的研究进展综述报告10000字【论文】》.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《《TIM4SF1在消化系统恶性肿瘤中的研究进展综述报告10000字【论文】》.docx（12页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、TIM4SF1在消化系统恶性肿瘤中的研究进展综述报告目录一、TM4SF1的结构1(-)TM4SF家族的结构与功能1(二)TM4SFI蛋白的结构与功能3二、TM4SF1的生物学功能4(-)TM4SF1介导肿瘤细胞生长、增殖及凋亡5(-)TM4SFI介导肿瘤细胞迁移和侵袭5()TM4SF1介导肿瘤细胞迁移及运动能力8(四)TM4SF1介导细胞多向分化9(五)TM4SF1相关性治疗方法9(六)对血管内皮细胞成管能力的影响9三、TM4SF1的临床应用潜力10(-)肿瘤诊断标志物10(-)可预测病情的恶性程度及预后10()免疫治疗的靶点11四、结语11参考文献：12一、TM4SF1的结构(-)TM4SF

2、家族的结构与功能Transraembrane-4-superfami1y(TM4SF)是存在于真核生物细胞膜上的蛋白家族，至少包括16种成份,其中大多数为白细胞表面蛋白。TM4SF超家族的特征是细胞表面蛋白具有四个高度保守的跨膜结构域。TM4SF为一组低分子质量的糖蛋白，分子质量范围为21-28kD0其家族包含有MRP1CD9,CD37,CD53,ME49CD63,TAPA1CD81,KAI1CD82,PETA3CD151,C0-029tSm23等成员。TM4SF广泛表达于不同物种中，至少包括哺乳动物的32个不同的家族成员和果幡的37个家族成员，在一些寄生虫、海绵、真菌(不包含酵母)、昆虫、斑

3、马鱼以及血吸虫在内的生物上均有发现1-3。TM4SF中共有2(X)350个氨基酸,它属于细胞膜糖蛋白的特殊家族，具有4个高度疏水的跨膜结构域（TM1-TM4）和两侧的N端和C端4。在4个跨膜结构域之间有2个细胞外环（SE1和1E1）和1个细胞内环。稍短的环称为SDE/SE1或者ECI,约有1331个残基;稍长的那个环称为1ED/1E1或EC2,约有69132个氨基酸，EC2包括3个a-环（A、B和E）和一个变化的区，这几乎包括了所有己知的TM4SF蛋白与蛋白相互作用的位点5,6o普遍认为TM4SF具备一些被称为TM4SF标签的保守氨基酸残基，包括1E1中高度保守的4-6个半胱氨酸残基及定位于T

4、M2I1/TM3中间的一段特殊氨基酸残基。两个外环分别含有20-28个氨基酸残基和76-131个氨基酸残基具有糖基化位点。大环1E1区虽然存在保守的CCG序列，但1E1的大小和氨基酸残基的位置变化很大，1E1决定了TM4SF的特异性。TM4SF最主要的结构特征是其含有6个或更多的半胱氨酸残基在EC2的区域，所有的TM4SF包括一个高度保守的CCG（CyS-CyS-GIy）模序，它位于EC2环的B螺旋之后。这些半胱氨酸残基对于TM4SF与整合素的结合十分重要。CD151的B螺旋之后的Ieu149至g1213这段序列包括6个半胱氨酸残基，若将这些半胱氨酸残基突变掉,会阻碍CD151与a.301的结

5、合8TM4SF在C-端包括YXX中模序（X代表任意氨基酸,中代表大量的疏水侧链）负责细胞内分选，包括细胞内摄取、溶酶体的导向引导,这其中的机制尚不清楚9。几乎所有的TM4SF都包含近膜的半胱鼠酸，这些半胱氨酸会被棕桐酰化。棕植I酰化对于组织TM4SFs富集区域（TEMS）有重要影响。在33种哺乳动物的TM4SF中，30种有17个近膜的半胱氨酸位点，可发生棕桐酰化。把棕榴酰化的位点移去时，并不会破坏二聚体的连接,但会降低二级网络的连接，继而发生信号转导的损坏，细胞的形态改变等10-14。不仅TM4SF发生棕榴酰化修饰，在研究异型聚体复合物时，棕榴酰盐标记的蛋白显示一些TM4SF伴侣蛋白（a3、a

6、4、a6和04、EW也会自身棕桐酰化15。若移去04的棕桐酰化位点也会使得其他的TM4SF如CD9、CD81CD63的连接受损，从而发生细胞伸展、信号传递、增殖方面的损害16。运用序列排列和同源性分析显示,TM4SF有20%30%的氨基酸序列同源性,这说明TM4SF成员在基因水平是关联的。尽管TM4SF蛋白重要的生理、病理功能等生物学功能仍不十分清楚,但它们在细胞膜上的定位和广泛的糖基化说明它们在细胞间及细胞与胞外基质的相互作用中发挥作用，如细胞黏附、移动、组织分化、肿瘤侵袭和转移等。但TM4SF家族如何调节肿瘤的浸润和转移，确切的机制目前还不清楚。一般认为，TM4SF对生长的调节可能是由TM

7、4SF蛋白调控信号转导功能决定的,包括细胞内钙水平的调节、酪氨酸磷酸化、蛋白激酶C的依赖功能，并与其他分子结合形成大的寡聚复合物，影响其他细胞表面分子的分布和功能。如CD81在细胞膜上可与CD4、CD8、CD19、CD21、CD82、1eU13、H1A-DR和a,31整合素等结合，调节跨膜信号转导。基因数据库调查发现四跨膜蛋白的其他几个亚家族（CD9、CD3、CD82和CD151）结构均与CD81部分同源。其中，CD9与CD81的同源性最高，达23%,CD82与CD81的同源性最低,只有大约9%oCD9与卵母细胞分化发育有关，可能与整合素a601形成CD9-a601复合物而发挥调节作用，但目前

8、还存在争议。CD63与树突状细胞的成熟相关，调节其成熟过程中主要组织相容性复合体（MHC）II分子的重新分布17。CD82作为细胞间黏附分子，可引起酪氨酸磷酸化，调节细胞活化、黏附、生长,迁移。CD151作为CD151-0601-部分，参与纤维坦细胞在基底膜的增生过程18oTM4SF家族成员CD9、CD63、CD81、CD82和CD151在不同细胞中与细胞生长、迁.移、信号转导和黏附效应有关。在细胞上TM4SF-TM4SF以共价连接的方式存在，如：CD9-CD9.CD151-CD81,提示二聚体可能是TEMS的基本单位19。其中，同型二聚体被认为是TM4SF之间及TM4SF与其他伴侣的复合体的

9、核心单位和框架，而且同型二聚体如CD9-CD9的数量水平，远远超过异型二聚体如CD9-CD81的水平。二聚体共价连接依赖于近胞膜处的半胱氨酸的暴露，近膜区的半胱氨酸分布在第二、第三、第四的跨膜区域，TM4SF在这些区域是以二聚体的形式存在的20。TEMS是一种不同于脂筏的新的信号平台。它是在同型、异型二聚体基础上形成的二级网络作用体系。异型二聚体之间的连接对于这种体系是十分重要的。在这种方式下，不同的伴侣蛋白可以被招募，形成不同功能的复合物21,22。TM4SF的伴侣蛋白的名单十分庞大，包括免疫蛋白超家族、蛋白聚精、整合素补体调节蛋白、蛋白酶、GPCPs,钙粘素、信号酶和其他分子23,24。正

10、因为TM4SF在膜蛋白的组织中起着中心的作用，TM4SF才能影响这么多的细胞功能。（二）TM4SF1蛋白的结构与功能TM4SF1(Transniembrane-4-super-fami1y-1),也被称为TA16或16,是具有四个跨膜结构域的表面蛋白，最初是四次跨膜蛋白超家族(TM4SF)成员之一。其肽序列长度为202个氨基酸，分子量大小为21kD,包含检测到的三个-NH2末端疏水跨膜区，以及之后的包含两个潜在的N-精基化位点的亲水性区域和一个-COOH末端疏水性跨膜区。TM4SF主要的胞外.环区域虽然有差异但都具备四个高度保守的半胱氨酸残基。这四个半胱氨酸参与形成的二硫键是蛋白质形成正确空间

11、折叠的关键。然而，在TM4SF1家族蛋白的等效域不包含这四个高度保守的半胱氨酸残基,而是只有两个半胱氨酸残基。TM4SF超家族另一个特点是在TM1区域存在高度保守的极性氨基酸残基(大多是天冬酰胺)，在TM3和TM4之间存在谷鼠酸/谷氨酰胺残基。这些残基在很大程度上与TM4SF的功能相关，他们可能与离子门控通道或其他膜蛋白分子相互作用。不过这些残基在TM4SF1蛋白中是不存在的，而且TM4SF1家族蛋白在TM4区域有两个保守的极性残基，谷氨酸/谷氨酰胺残基。最后一个TM4SF1家族分子特征是在TM2和TM3之间含有由23个氨基酸残基组成的高度保守区域，但在TM4SF超家族，只有5个氨基酸分离TM

12、2和TM3结构域。通过上述的序列分析,可以推测TM4SF1仍然是TM4SF家族成员,但可能是其家族中一个较远的分支25。由于TM4SF1与33个具有真正意义的Tetraspanin序列缺乏四次跨膜蛋白整体序列的同源性，因此，又招其归类为16家族，这一家族成员还包括TM4SF4、TM4SF5,TM4SF18,TM4SF19,TM4SF20等26。它在人类包括乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌和结肠癌等上皮恶性肿瘤中均有表达，并与肿瘤细胞的侵袭转移、患者的预后生存密切相关27-31。最近的研究表明，TM4SF1蛋白在多种肿瘤的血管内皮细胞(EC)中呈高表达，并参与细胞迁移和侵袭等生物学过程，敲除TM4

13、SF1基因可阻止EC.的伪足形成、抑制细胞迁移、阻滞细胞有丝分裂、加速EC衰老,可大量抑制血管内皮生长因子-A(VEGF-A)诱导的微血管形成32。二、TM4SF1的生物学功能四次跨膜蛋白16家族成员1(transmembrane416fami1ymember1,TM4SF1),即肿瘤相关抗原16。染色体定位于3q21-3q25,编码产物为202个氨基酸的蛋白质。高度表达于肺癌，乳腺癌，结肠癌，卵巢癌，前列腺癌等多种恶性肿瘤组织，在细胞的迁移、凋亡、侵袭中发挥重要的作用33。(-)TM4SF1介导肿瘤细胞生长、增殖及凋亡SunY等对乳腺癌细胞株MDA-MB-231,利用siRNA-TM4SF1

14、和pcDNA-TM4SF1改变细胞内TM4SF1的表达水平,发现TM4SF1通过调节AKT.mTOR和P70磷酸化水平，介导乳腺癌细胞凋亡，有望成为乳腺癌新型治疗的靶向基因。TM4SF1具有调控肿瘤细胞增殖、生长、抑制凋亡的重要作用。有研究表明TM4SF1可以调控细胞凋亡，当TM4SF1过表达时可减少细胞凋亡34。干扰TM4SF1在恶性胸膜间皮瘤细胞中的表达，可以抑制肿瘤细胞的有丝分裂并促进细胞凋亡。进一步研究35发现上调TM4SF1的HepG2细胞中TM4SF1的表达可增加Cyc1inD1和增殖细胞核抗原(PrOHferatingce11nuc1earantigen,PC-NA)的表达,而抑

15、制肝细胞中TM4SF1的表达可降低这两种基因的表达,同时抑制了HePG2细胞的增殖，可能机制是TM4SF1的上调表达可以抑制caspase-3和caspase-9表达,从而抑制肝癌细胞凋亡,并促进癌细胞增殖,导致肝癌的发生与发展。抑制TM4SF1表达还可以促进HepG2细胞的自噬，自噬体的数量伴随着1C3II的表达显著噌加,认为抑制癌细胞的自噬可能是TM4SF1诱导的肿瘤发生潜在的机制之O(二)TM4SF1介导肿瘤细胞迁移和侵袭细胞外基质(extrace11u1armatrix,ECM)的降解是癌细胞入侵和转移过程的初始步骤,肿瘤细胞主要通过细胞活力、变形能力的僧加及ECM的降解来完成的:通过

16、变形运动从基底膜破损处迁移,穿过基底膜后可以溶解间质中的结缔组织,使其易于在间质中移动,到达血管或淋巴管后,又以同样的方式进入脉管系统，从而达到肿瘤细胞的远处转移。肿瘤的侵袭转移是一个多步骤、多因素、多阶段的过程，包括降解基底膜，向周围侵袭、迁移，进入血液、淋巴循环，进而形成继发瘤等。四次跨膜蛋白丰富的微区(TERM)可根据四次跨膜蛋白的表达水平和内吞作用，促进或抑制细胞的迁移。研究发现，TM4SF1高度表达于细胞膜及细胞内囊泡，与溶酶体膜蛋白(1AMPI/1AMP2)共定位，通过生物合成途径作用于晚期内吞细胞器(1Eo),调节细胞表面的结构和内吞作用，参与TERM介导的细胞迁移36。有研究表明，TM4SF1高度表达于人类肿瘤血管内皮细胞和丝状伪足中。与整合素a5、/M和细胞膜及细胞质中的相关蛋