我理解的药物警戒工作.docx

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1、我理解的药物警戒工作1、药物警戒起源、背景和目的意义；2、国内外法规；3、药物警戒是什么？怎么开展？；4、药物警戒做哪些工作？5、PV系统管理。一、药物警戒起源、背景和目的意义（1）药物警戒起源及背景反应停事件：1960年，在美国46岁的凯尔西为了养老成为FDA雇员。到FDA 一个月，凯尔西接手了理查森梅里尔公司的沙利度胺（反应停）的上市申请，格兰泰药厂（研发厂家）希望在沙利度胺的基础上发现另外一种合成抗菌素，但发现该药有镇静、止痛、止吐、安眠、治疗流感作用，研发过程中很快又发现可以治孕妇晨起呕吐和恶心,便又宣传该药为孕妇的理想选择,这样一来反应停风靡欧洲、加拿大、日本、澳大利亚等国，1957

2、年-1961年期间陆续获得11个欧洲国家、7个非洲国家、17个亚洲国家、个西半球国家的使用许可的批准，成为德国药业研究出来的又一个神奇药物。梅里尔公司获得许可，打算在美国市场上全力推出反应停。凯尔西看了一遍梅里尔公司的申请，发现他们以治孕妇晨起呕吐和恶心为名申请上市，突然想起快20年前的一件往事。当年她和丈夫合作研究抗疟疾药物，在实验用兔子身上发现药物可以通过胎盘，为此她一直关注孕妇用药的安全性，对这个申请格外慎重。1961年2月，凯尔西在一份英国医学杂志上读到关于服用反应停和末梢神经炎的一份医生来信，对反应停的安全性更加怀疑，要求梅里尔公司提供更多的动物试验数据和所有临床试验数据，证明该药真

3、正安全后才能批准。1961年12月，澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在英国柳叶刀杂志上发表文章，指出反应停可致婴儿畸形。这是一种四肢发育不全的出生缺陷，因为短如海豹的鳍足而被称为海豹肢症。海豹肢症原本很罕见，这几年突然增多，母亲在怀孕期间都服用过反应停，麦克布里德认为是反应停导致海豹肢症。德国儿科医生维杜金德伦兹也得出相同的结论。各国纷纷将反应停强行下架。大约有1万到2万名海豹肢症婴儿诞生。梅里尔公司火速收回发出的药品，美国还是出现了 17位海豹肢症婴儿。1962年7月15日，华盛顿邮报报道了凯尔西在反应停申请中的表现，认为如果不是她的坚持和勇气，会有成千上万的美国婴儿出生缺陷。一夜之间，凯尔西

4、从默默无闻成为美国英雄，当年被授予给予联邦雇员的最高荣誉优异联邦公民服务总统奖。药物警戒工作的里程碑从此，安全性是FDA药品监管的首要原则，尤其是儿童和孕妇用药，在安全性上没有商量的余地。（2）药物警戒的宗旨、愿景和目标宗旨：保护病患用药安全，推进公众健康。愿景：药物安全的使命保护病患用药安全，推进公众健康最小化药物使用风险最大化药物治疗效益目标：有效利用药物安全性信息进行高效科学的决策。（3）目的意义I我国药物警戒是应MAH而生现时新修订的药品管理法中，第五条国家实行药品上市许可持有人制度，药品上市许可持有人对药品安全、有效和质量可控承担法律责任。第三十二条药品上市许可持有人应当建立药品质量

5、保证体系，具备质量管理、风险防控、持续研究、责任赔偿等能力，对药品临床前研究、临床试验、生产经营、不良反应报告等承担全部法律责任。境外药品上市许可持有人，还应当指定境内具备相应质量管理、风险防控、责任赔偿能力的企业法人，履行本法规定的境内上市药品管理义务，共同承担法律责任。第三十四条药品上市许可持有人应当主动开展药品再评价：（一）根据科学研究的发展，对药品的安全性、有效性有认识上的改变；（二）发现新的潜在风险或者风险改变的；（三）通过药品不良反应及其他与用药有关的有害反应监测、风险评估等发现药品可能风险大于获益的。药品上市许可持有人未按规定履行药品再评价义务的，国务院药品监督管理部门应当责令药

6、品上市许可持有人开展再评价。必要时，国务院药品监督管理部门可以直接组织开展药品再评价。I药品管理法修订新理念药物警戒与安全事件1、药品ADR及与用药有关的有害反应进行监测，风险识别，评估，有效控制；2、PV报告、MAH警戒责任、使用单位警戒责任；3、风险管理、上市后研究；4、药品再评价；5、召回I MAH持有人承担药物警戒主体责任1、药物警戒是发现、评估、认识和预防药品不良反应及其他药品安全性问题的科学活动。2、持有人是药物警戒工作的责任主体，应设立独立于质量管理部门的专门机构，配备专职人员，建立健全相关管理制度，直接报告药品不良反应/事件，定期开展药品风险获益评估，采取有效的风险控制措施。I

7、药物警戒可以委托第三方开展：1、对不具备开展药物警戒条件的持有人，应委托具有药物警戒能力的机构开展药物警戒工作，签订委托合同，持有人应做好对受托方的监督和管理等工作，并承担相应法律责任。2、进口药品应指定具有独立法人资质的企业作为授权代理人，承担药物警戒责任。所以说没有MAH的实施，药物警戒工作应该说还需要有一段相当长时间的摸索中，随着MAH的试行和深入开展，药物警戒工作更是迫在眉睫。二、国内外法规（1）ICH和药物警戒相关的法规2017年6月19日，CFDA正式加入ICH。2018年初，国家食品药品监管总局发布公告，明确我国适用M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）E2A：临床安全数据

8、的管理：快速报告的定义和标准E2D：上市后安全数据的管理：快速报告的定义和标准M1：监管活动医学词典（MedDRA）和E2B（R3）：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素五个国际人用药品注册技术协调会（ICH）二级指导原则的相关事项，推动药品注册技术标准与国际接轨。I五个指导原则具体实施进程1、2018年2月1日起，化学药品注册分类1类、5.1类以及治疗用生物制品1类和预防用生物制品1类注册申请适用M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）。其中，M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）包括M4 （R4）：人用药物注册申请通用技术文档的组织、人用药物注册通用技术文档：行政管理信

9、息、M4Q （R1）：人用药物注册通用技术文档：药学部分、M4s （R2）：人用药物注册通用技术文档：安全性部分和M4E（R2）：人用药物注册通用技术文档：有效性部分。2、自2018年5月1日起，药物临床研究期间报告严重且非预期的药品不良反应适用E2A：临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准、Ml：监管活动医学词典（MedDRA）和E2B （R3）：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素。3、自2018年7月1日起，报告上市后药品不良反应适用E2D：上市后安全数据的管理:快速报告的定义和标准。4、自2019年7月1日起，报告上市后药品不良反应可适用Ml和E2B （R3）的要求。5、自

10、2022年7月1日起，报告上市后药品不良反应适用以上所有5个技术指导原则。ICH这些规定实施时间表：先期实施的5个ICH指南• M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）•E2A：临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准• E2D：上市后安全数据的管理：快速报告的定义和标准• Ml：监管活动医学词典（MedDRA）•E2B （R3）：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素关于ICH要求有一个II级指导原则和III级指导原则，2018年起对于II级指导原则我们国家至少要完全实施一个，其余的要部分实施。对于川级指导原则至少完全实

11、施12个，也就是占到了所有指导原则的四分之一。2021年起，我们对上述这些至少要完全实施三个。其余部分实施，对于三级的指导原则,我们至少要完全实施24个，这些都是有目标的。2022年末我们要完全实施所列的上面的五个。所以说我们国家局对于这个ICH的承诺，也是催促我们在药物警戒工作上面快马加鞭，应该说是要实施的非常紧凑。I解释五个指南的相关要求1、Ml MedDRACDE官网的“ ICH工作办公室”板块内设有“了解MedDRA”栏目时，大家可以学习。MedDRA国际医学用语词典，是在20世纪90年代为了满足监管机构和行业所需应运而生的，由ICH合作伙伴（包括WHO）基于英国MHRA所使用的术语开

12、发出的一个提供标准化医学术语的词典。MedDRA是一种多语言术语，目前有11种语言版本（包括中文版），允许大多数用户使用其母语进行操作。在开发和持续维护MedDRA时，ICH致力于提供统一的标准化国际医学术语，用于与人用医疗产品相关的监管沟通和数据评估。因此，MedDRA旨在用于开发周期各个阶段（如从临床试验到上市后监管）药品的注册、记录及安全监控。此外，MedDRA是ICH的电子通用技术文档（eCTD）和E2B个例安全报告电子报告表不可缺少的一部分。MedDRA开发目的是： ADR与疾病术语不统一•WHO不良反应术语集（WHO-ART）•国际疾病分类 编码第九版（IC

13、D-9）• FDA不良反应词汇库标准编码（COSTART）•ICD-9 临床修订版（ICD-9-CM）•日本不良反应术语集（J-ART）•医学信息系统（日本MMEDIS）-上市前、上市后术语不统一-跨国制药公司面临障碍目的：减少数据录入主观性，提高数据输入一致性。MedDRA可用于：•临床研究•自发性不良反应及不良事件报告•药事管理资料提交•产品信息监管2、E2A：临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准早在1994年10月27日，E2A在ICH指导委员会会议上达到ICH进程第四阶段，该指导原则对临

14、床安全性资料管理提出要求，主要就“为临床安全报告关键方面制定标准定义和术语”和“在研究阶段（即批准上市前）建立适当的加速（快速）报告机制”两个问题进行协调。不良事件（AE）-指的是任何发生在病人或药物临床研究受试者中的不利事件。它并不一定同药物治疗有因果关系。-不良事件可以是一种不良的未预期的征象（例如，包括异常的实验室检查等）、症状或与药品使用中有时间相关性的疾病，不考虑是否同药品有因果关系。不良反应ADR-新药在获准批准前的临床研究中或新适应症批准之前，尤其治疗剂量未建立之前，任何有害和未预期的药品反应（任何剂量）都认为是药物不良反应。上市后不良反应-在人体上使用正常剂量来预防、诊断、治疗

15、或改善生理功能时出现的有害和非预期的对药品的反应。未预期的药品不良反应-指的是不良反应的性质和严重程度同已有的药品资料不符。- 比如在一个未获批准的药物的临床研究中的研究者手册。严重的不良事件或不良反应- 在临床研究过程中，如不良事件怀疑与药品相关（药品不良反应），也可以是非常显著足以导致药品研发上的重大改变（如在剂量、人群、需要监测、知情同意等方面的改变）。- 当反应表现最严重时，危及生命或功能时尤其重要必须立即向管理部门报告严重不良事件或反应是指以下未预期的医学事件（在任何剂量下）v导致死亡v危及生命•是指严重病人即刻存在死亡的风险v需要住院或现有住院时间延长v永久或显著的功能丧失v先天性畸形或出生缺陷E2A报告时限规定：致命的或生命威胁的非预期不良反应- 申办者在首次获知后7天内，应尽快（通过电话、传真、书面等）通知药品管理机构。- 随后的8天内尽量完善为完整的报告