糖尿病心脑血管并发症用药策略进展.docx

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1、糖尿病心脑血管并发症用药策略进展一、糖尿病心血管并发症糖尿病（DM）是心血管疾病的独立危险因素，空腹血糖和餐后2小时血糖升高，即使未达到糖尿病诊断标准，也和发生心血管疾病的危险性增加相关。在美国，DM患者发生心血管疾病的危险性是非DM患者的24倍，且其心血管疾病较后者严重而广泛，预后更差，发病年龄更早，60%75%的患者死于心血管疾病。1999年美国心脏病协会认为DM是一种心血管疾病；2001年美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南将DM列为冠心病（coronaryheartdisease,CHD）等危症，并得到美国糖尿病协会及中华医学会糖尿病学分会的认可。糖尿病患者所并发或伴发的心脏病统称为糖尿

2、病性心脏病。它包括糖尿病性心肌病、与糖尿病有关的冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）和高血压性心脏病，以及微血管病变和自主神经功能紊乱所致的心率、心律和心功能失常。近年来，心血管病已成为糖尿病的主要并发症。据统计，70%80%的糖尿病患者最后死于心血管并发症或伴发病。因此，我们应该非常警惕糖尿病对患者心血管的危害。（一）糖尿病性高血压1.概述糖尿病及高血压均为动脉粥样硬化性心脏病的独立危险因素；糖尿病患者常伴发有高血压，能极大地增加动脉粥样硬化性心脏病、卒中、糖尿病肾病及糖尿病视网膜病变的危险性及疾病的进展与进程，明显影响糖尿病患者的健康及预后；因此，须及时对患者进行诊断与治疗。目前，关于糖尿病

3、患者发生高血压的发生率报道并不一致，其范围在10%80%。在美国约有250万的糖尿病患者同时患有高血压；有糖尿病者患有高血压约两倍于无糖尿病的患者。W55岁的糖尿病患者伴发高血压中，男性多于女性；55岁的糖尿病患者伴发高血压却恰好相反，为女性较男性多见。黑种人糖尿病伴发高血压者约为白种人糖尿病患者伴发高血压的两倍。糖尿病患者可伴发各种类型的高血压，其发病机制比较复杂，可能与以下几方面有关。(1)糖尿病肾病。糖尿病伴高血压患者常有持续性蛋白尿或肾功能不全，1-型糖尿病患者较2型糖尿病患者尤为多见。高血压的发生与糖尿病肾病的关系仍不十分清楚。RQsterby等报道在“初发肾病”的糖尿病患者有明确的

4、基底膜增厚，肾小球膜间质体积增大，由于这些都是发生高血压的必备条件，因此推测肾脏结构异常，启动了高血压的发生。糖尿病伴高血压的肾脏结构改变与原发性高血压不同,原发性高血压患者初发病时的肾小球和肾小动脉形态均正常，以后小动脉发生的变化是为保护肾小球免受高血压的影响，病程长了就形成恶性循环。但糖尿病小动脉与肾小球的形态变化在高血压一开始就已发生。病期较长的1型糖尿病患者血压升高可能旨在保全肾小球滤过率，而滤过表面积的减少可能启动血压升高。(2)体内钠潴留和容积增加。近半数的1型糖尿病患者或迟或早发生糖尿病肾病和高血压，除可能由于肾脏的病理改变外，或由于神经内分泌影响肾脏，慢性Na+潴留和细胞外液容

5、量的增大而最终发展为高血压。了Ditze1等的研究认为在糖尿病早期已有肾脏Na+代谢的改变，肾小管对钠的总吸收较健康人增加近30%40%,滤过的Na+负荷也同样增加。胰岛素可能作用于肾单位的近端小管而刺激Na+的再吸收。在采用锂和5Cr标记的乙二胺四乙酸(e1hy1enediaminetetraaceticacid,EDTA)清除试验中,清楚地看到1型糖尿病患者钠的再吸收增加均发生于肾小管近端，远端肾小管功能正常，细胞外液亦明显增加。在肾小管近端的前一部分，与Na+运转相应的葡萄糖再吸收增加，此也增加肾小管近端Na+、水的再吸收。1-型糖尿病患者如长期的近端肾小管Na+、水再吸收增多，可能与高

6、血压的发生有关。离子转运异常在高血压一糖尿病中的作用亦有研究，在原发性高血压中Na+H+对输活性增高，因而可导致细胞内钠浓度增高，血管平滑肌细胞尤其是动脉壁的平滑肌细胞收缩。肥胖的2型糖尿病患者常伴发原发性高血压，有报道称原发性高血压包括其后代的细胞内Na+K+转运活性增强，这种异常受基因传递，有家族倾向。糖尿病患者特别是伴肾病时,红细胞内Na+K+转运率也升高，这种遗传性钠代谢紊乱造成患者持续性钠潴留，机体为了保持Na+平衡而增加全身和肾的灌注压，从而促进了全身性高血压和肾脏病变的发生。(3)肾素一血管紧张素系统(RAAS)。血管紧张素转换酶抑制剂治疗糖尿病性高血压有效。故推测血管紧张素、醛

7、固酮参与1型糖尿病患者高血压的发病，但大多数的研究包括RAAS活性或浓度测定都发现无论有或无晚期并发症，该系统均正常或受抑制。以血浆肾素活性(p1asmareninactivity,PRA)作为RAAS的指标，糖尿病患者PRA正常或较高或降低取决于年龄、肾功能或代谢控制等因素，糖尿病有自主神经疾病和肾脏疾病者，PRA降低，在纠正钠摄入量、年龄和其他因素后，1型糖尿病、2型糖尿病患者的PRA均低于非糖尿病患者。小系列的研究也说明有微血管并发症的糖尿病患者血管紧张素II和醛固酮也是降低或正常。(4)交感神经系统。交感神经高反应性在原发性高血压发病中起一定作用，尤其在年轻高血压患者交感神经活性稍有增

8、高。也有报道某些原发性高血压对去甲肾上腺素的升压反应增强。上述二者单独作用不致引起高血压，两者一起作用可能成为决定动脉血压水平的一个重要因素。Tuck等在无并发症的糖尿病高血压患者中行儿茶酚胺、肾上腺素、去甲肾上腺素的测定，反映交感神经系统活性正常；有神经病变者虽有高血压，去甲肾上腺水平在正常以下，说明交感神经系统活性在糖尿病高血压的发生中似乎不占主要地位。(5)血管反应性。糖尿病患者对去甲肾上腺素、血管紧张素工升压物质的血压反应总是增强的。1型糖尿病、2型糖尿病患者不论是血压正常或高血压者均有血管反应性的增高，提示糖尿病患者的血管反应性异常，利尿后此现象消失，故糖尿病患者血管反应性异常可能是

9、继发于钠潴留，糖尿病儿童摄入高钠和成年2型糖尿病患者均常见到盐敏感的血压反应。因此，糖尿病早期在肾衰竭之前就有血管反应性增高和钠潴留，这些为高血压的发生创造了条件。糖尿病患者血管对血管紧张素工和肾上腺素的高反应性与糖尿病患者血管壁的代谢和(或)遗传学改变有关，血管床的被动性扩张降低，导致血管阻力增高，对加压激素的反应增强。(6)胰岛素、胰岛素抵抗性高血压。20余年来，流行病学调查发现高血压患者常有胰岛素水平增高，Berg1und等报道一组未经治疗的瑞典中年男性高血压患者空腹血浆胰岛素水平高于正常对照组，其葡萄糖耐量亦不正常。另有学者从247名血压正常、不肥胖、糖耐量试验正常者中选出32例有高胰

10、岛素血症者与32例胰岛素正常者进行比较，提示高胰岛素血症组收缩压及舒张压均明显高于胰岛素正常组。胰岛素调节血压的作用机制虽尚不十分清楚，但认为与以下因素有关：1）肾脏钠潴留：胰岛素可直接作用于肾小管或间接影响交感神经系统及RAAS的活性，增加肾脏钠潴留。2）交感神经系统：进食或口服葡萄糖可以激活交感神经系统，急性静脉输注胰岛素可以提高肌肉交感神经系统活性和血浆去甲肾上腺素水平。喂蔗糖可使大鼠发生高血压也证实喂饲蔗糖使交感神经系统活性加强。但慢性高胰岛素血症患者未见有任何交感神经系统激活。3）RAAS:有报道胰岛素可导致低钾而增高血浆肾素及血管紧张素水平。血管紧张素素不仅发挥加压作用，也影响肾潴

11、钠。在一组未治疗的高血压患者，可见高胰岛素血症的高血压患者有RAAS活性增高。实验研究结果亦提示胰岛素可能直接作用于RAAS。但另有报道胰岛素较长时间的灌注，PRA上升并不持久，RAAS的激活可能是暂时现象。4）跨膜离子转运：胰岛素可影响以下几个跨膜离子交换系统：Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg21ATPW.Na+-K+协同转运、Na+H+反向转运等。研究发现高血压伴高胰岛素血症患者的Na+-K+-ATP酶活性减低，Na+K+一协同转运、Na+-H+反向转运增高，两者均可使细胞内Na+含量增高,胰岛素对Na+-H+反向转运影响很重要，Na+-H+传输可维持细胞内PH稳定，对调节细胞复制及

12、体内Na+平衡起决定性作用。细胞内PH增高，对缩血管物质的敏感性增高。并易使细胞生长和分化，对血管壁的增厚起重要作用。胰岛素对Ca2+-Mg2+-ATP酶有抑制作用，可增高细胞内游离CZ+水平，加强细胞收缩。5）血管平滑肌细胞：在实验中显示胰岛素能刺激血管平滑肌细胞的生长及移行，胰岛素可能促进管壁结构的变化伴有张力的增高。从以上情况来看，高胰岛素血症可能具有致高血压的作用。1-型糖尿病患者的高胰岛素血症可来源于外源性胰岛素,而2型糖尿病则由于胰岛素抵抗而有内源性高胰岛素血症。胰岛素抵抗和（或）高胰岛素血症导致血压升高，其机制为：增加肾对钠及水的再吸收；增加对食物中盐摄入的血压敏感性；加强对血管

13、紧张素II的压力和对醛固酮的反应；跨膜离子转运的改变：降低Na+-K+-ATP酶活性，增高Na+H+泵的活性；增高细胞内CZ+的潴留；生长因子的刺激，尤其对血管平滑肌。目前，糖尿病性高血压类型可分为以下几种：1）无症状型高血压：多为缓进型高血压。初期血压很不稳定，血压常随血糖变化而改变，但是二者并无明显的相关性。随着糖尿病的发展，血压逐渐趋向持续性升高，而且波动幅度变小，通常收缩压和舒张压都升高。至晚期或有自主神经功能障碍时，可出现体位性高血压。2）有症状型高血压：表现有头痛、头昏、耳鸣、眼花、健忘、疲劳等。3）恶化型高血压：糖尿病高血压随其缓慢的进展或急进型的恶性发展，引起脑、心、肾损害等并

14、发症，甚至出现高血压危象。表现：脑血管病或脑实质性病变；左心室增大、冠心病，血管动脉粥样硬化加重，血流动力学异常改变；夜尿增多，蛋白尿，管型尿，尿浓缩功能减低，甚者出现尿潴留和尿毒症；视网膜病变，出现糖尿病高血压特有眼底病变。2 .诊断要点糖尿病高血压的诊断并不难，具有糖尿病、高血压病史及临床表现，其诊断即可成立。但是要弄清病因及注意鉴别诊断。糖尿病患者合并高血压一般分为以下几种类型：伴糖尿病肾病的高血压：在糖尿病肾病进展过程中合并的高血压。糖尿病肾病的临床后期，一般均伴有高血压。不伴糖尿病肾病的高血压：多见于2型糖尿病，一般属原发性高血压，多伴有肥胖。伴糖尿病性动脉硬化的高血压：糖尿病患者常

15、发生脂质代谢异常，容易加重动脉硬化，即使还没有出现肾脏病变，也会产生高血压。如果肾动脉进一步硬化可造成肾动脉狭窄，使肾素一血管紧张素（RA）系统活性亢进，引起肾血管性高血压。伴糖耐量异常的内分泌性高血压：见于嗜辂细胞瘤、库欣综合征、肢端肥大症、原发性醛固酮增多症等，多有糖耐量异常及高血压。伴体位性低血压的卧位高血压：是由于糖尿病性自主神经病变，正常的循环反射消失，站立时末梢血管收缩性减低，心率代偿性加快，而产生直立性低血压。3 .治疗原则与用药策略目前认为糖尿病患者的血压如果超过140/9OmnIHg即可诊断并应给予治疗。血压应该控制在13085mmHg以下，有合并症者应控制在12575mmH

16、g以下。糖尿病高血压的治疗通常采取同步治疗。如果血糖下降至正常，而高血压尚不能恢复者，应进一步查清高血压的病因进行治疗。(1)非药物治疗：包括减轻体重、限制钠盐的摄入、戒烟、限酒过量、保持良好心情等。(2)药物治疗：糖尿病合并高血压的患者非药物治疗12个月，血压控制仍不满意者，有必要加用降压的药物治疗，以使血压控制在允许的范围内。降血压靶目标应为13080mmHg,尿蛋白10g24h者应低于12075mmHg,常用降压药物包括利尿剂、B受体阻断剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素受体阻滞剂等，药物选择以不影响糖脂代谢的有效降压药物为主，或以不增加胰岛素抵抗甚至增加胰岛素敏感性的降压药为首选。伴有微量白蛋白尿或临床肾病者，应首选血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂类以延缓肾病的进展。以往认为，糖尿病患者应慎重应用B受体阻断剂，以免掩盖低血糖反应及减少胰岛素生成，但研究显示B