LEAP-2和Ghrelin在代谢相关疾病的研究进展.docx

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1、1EAP-2和Ghre1in在代谢相关蝴的研究进展2023-07-2723:51李峰宇琪赵法亮新医学订阅2023年7期收藏关键词：生长激索靶点血浆李峰？忘宇琪？赵浩亮【摘要】肝表达抗菌肽-2(1EAP-2)般近被发现是生长激素促分泌索受体Ia(GHSRIa)的内源性配体，可拮抗胃促生长素(Ghre1irO的激活作用，后续发现还可以反向激动GHSRI,降低GHSR1a的基础活性。这种拮抗关系，不仅在调节生长激素分设方面发挥关徙作用，还在调节食物摄入、肥胖、葡萄糖稳态等复杂功能方面发挥重要作用，并有望成为糖尿病、肥胖症、恶病质等代谢相关疾病诊断及治疗的新靶点。该文将结合Ghre1in来分析1EAP

2、-2的作用，阐述其基本生物学功能和在相关疾病发生发展中的作用以及作为治疗兜点的潜力。【关键词】肝表达抗菌肽-2；胃促生长素；GHSRIa信号转导通路：代谢相关疾病Researchprogresson1EAP-2andGhre1ininmetabo1ism-re1ateddiseases1iFeng,HuoYuqi,ZhaoHao1iang.ThirdHospita1ofShanxiMedica1University.ShanxiBethuneHospita1.ShanxiAcademyofMedica1Sciences.TongjiShanxiHospita1,Taiyuan030032,Ch

3、inaCorrespondingauthor,ZhaoHao1iang.E-mai1：503777049AbstractRecent1y,1iver-expressedantibacteria1peptide2(1EAP-2)wasfoundtobeanendogenous1igandofgrowthhormonesecretinreceptor1(GHSR1a),whichcanantagonizetheactivationofGhre1in.Subsequent1y,itwasfoundthatitcanreversetheactivationofGHSR1andreducethebasi

4、cactivityofGHSR1.Thisantagonisticre1ationshipnoton1yp1aysakeyro1einregu1atingthesecretionofgrowthhormone,buta1sop1aysanimportantro1einregu1atingfoodintake,obesity,g1ucosehomeostasisandothercomp1exfunctions,whichisexpectedtobecomeanove1targetfordiagnosisandtreatmentofmetabo1ism-re1ateddiseases,suchas

5、diabetesme11itus,obesityandcachexia,etc.Inthisreview,thero1eof1EAP-2wasana1yzedinmbinationwithGhre1in,basicbio1ogica1functionanditsro1eintheincidenceanddeve1opmentofmetabo1ism-re1ateddiseasesweree1aborated,anditspotentia1asatherapeutictargetwaseva1uated.Keywords1EAP-2；Ghre1in；GHSR1signa1ingpathway；M

6、etabo1ism-re1ateddisease肝表述抗菌肽2(1EAP-2)首次由KraUSe等(2002年)在人血超速液中分离发现，最初被描述为具有抗菌作用的肝脏特异性肽，后续研究了1EAP-2在先天免疫中的作用，以及包括铁调节、有丝分裂活性和趋化潜能，但未观察到1EAP-2在这些方面发挥明显作用。直到2018年，Ge等发现1EAP-2作为生长激素促分设素受体Ia(GHSRIa)的内源性拮抗剂，可拮抗胃促生长素(Ghre1in)的激活，从而发挥众多生物学功能，参与调节能量穗态、认知、奖赏和情绪等生命活动，尤其是在调节食物摄入、肥胖及糖尿病中发挥更加曳杂的作用。目前对于1EAP2的研究虽有了

7、开端，但尚未完全清晰，且国内少有报道。本文将结合GhreIin来分析1EAP-2的作用，阐述其基本生物学功能，两者的拮抗关系和在相关疾扃发生发展中的作用以及作为治疗靶点的潜力。一、1EAP-2和GhreIin就述1EAP-2是一种含有2个二琉链的40个氨基酸的双环肽，人类1EAP-2基因位于31号染色体5q上，由3个外显子和2个内含子组成，其中外显子2和3编码了功能性的1EAP-2激素，通过转录形成77个氢基酸残基素的前体mRNA,值得一提的是所有哺乳动物中的一级结构显示出几乎100%的氨基酸同源性。继而经过翻译及由钙依敕性丝氨酸内蛋白谢介导的加工修饰，形成以4个商度保守的半胱氨酸度基及2个二

8、硫键为特征的成熟形式。Ghre1in是一种由28个氨基酸组成并由脂肪酸修饰的脑,肠肽激素，主要由胃底黏膜层细胞产生分泌，也分布于其他组织中，如下丘脑、垂体和腹腺等CGhre1in与1EAP-2共同作为GHSR1a的内源性配体，通过拮抗作用调节GHSR1的活性，从而发挥众多生物学功能。二、1EAP-2,GhreIin在GHSR1a的信号转导通路研究1. 1EAP-2是Ghre1in的竞争性拮抗剂1EAP-2最初被认为是Ghre1in的非竞争性拮抗剂，然而后续研究表明1EAP-2和Ghre1in是以竞争性方式结合GHSR1a该研究发现，当1EAP2在Ghre1in之前加入时，其主要影响GhreIi

9、n的最大激活效应，表现为非竞争性拮抗药的特征；而当1EAP-2与GhreIin同时加入时，主要影响半数有效浓度，显示出竞争性拮抗剂的典型特征。形成这种差异主要是由于1EAP-2与受体的缓慢解离椅性。1EAP-2和Ghre1in在GHSRIa上共享一个共同的配体结合袋，提前加入1EAP2占据了结合位点，这掩盖了配体之间的竞争性结合活性。所以添加1EAP-2的时间不同，表现出不同的拮抗关系。在正常的生理情况下，两者是同时存在的，故其为竞争性拮抗关系。2. 1EAP-2是GHSRIa的反向激动剂GHSRIa具有较高的结构活性，在没有Ghre1in的激动作用下，其仍有50%左右的基础活性，可发挥部分的

10、生理作用1.研究发现，1EAP2可抑制GHSRIa的结构活性，从而降低其基础功能，这种效果与GHSR1a的标准反向激动剂相似，这表明1EAP-2是GHSR1a的内源性反向激动剂。、1EAP-2与Ghre1in的分泌水平的调节1 .食物的摄入是调节1EAP-2与Ghre1in分泌最重要的因素1EAP-2在禁食时降低，在摄入食物后升高，GhreIin表现出相反的调节模式。鉴于1EAP-2和GhreIin的受体结合亲和力相等，故1EAP-2/Ghre1in可以视为调控GHSR1a活性的重要指标。即禁食后1EAP-2/Ghre1in下降，这可以激活GHSR1a活性，促进觅食行为和生长激素释放，以防止低

11、血糖；进食后比值升高，使得GHSR1a信号偏向关闭状态，以防止餐后暴饮暴食。通过对1EAP2Ghre1in的人为调控，从而参与调节机体对食物的摄入，可以为治疗饮食相关疾病提供新的治疗电点。也有研究报道，进食不同的营养素会影响1EAP-2的表达。在小鼠十二指肠制备的类器官中，内源性大麻素提高了1EAP-2的表达，而在人上皮肠细胞中，罗格列朋提高了它的表达。高胆固醇和多不饱和脂肪酸分别诱导和减少人肝癌细胞系中1EAP-2的表达。生甜饮食3周后，1EAP-2表达水平和循环1EAP-2血浆水平均降低21.这种表达水平的下降或上升，可能与减少不健康饮食的摄入及提前应对风险有关，未来应进一步研究两者对摄入

12、不同营养素的反应。2 .营养状态与1EAP-2与Ghre1in的分设水平密切相关肥胖小鼠的血浆1EAP-2比正常小鼠高92%,血浆Ghre1in低44%,肥胖导致血浆1EAP-2Ghre1in增加3.3倍。在饮食诱导的小鼠体重减轻过程中，会出现1EAP-2水平降低和Ghre1in水平的升高，逆转由于肥胖引起的1EAP-2/Ghre1in增商。此外，血浆1EAP-2和一些与肥群相关的代谢参数呈正相关，包括BMI、腰臀比、体脂百分比、空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数（HOMA-旧）、空腹血糖和甘油三酯、内脏脂肪组织体积和肝脏脂质含量2。肥胖期问高浓度的1EAP2可阻止Ghre1in与GHSRIa的结合，

13、能量不足期间血浆1EAP2的下降促进了Ghre1in的作用，1EAP-2Ghre1in的动态调节，为治疗肥胖及消瘦提供新的方向。减重手术是目前持续性减轻体重和改善代谢最有效的方法，常见的减重手术包括袖状胃切除术及胃旁路末。研究发现，在小鼠接受袖状胃切除术后，1EAP-2在胃中的表达增加了52倍，而在十二指肠中的表达下降了94%,同时胃中的GhreIin表达降低，但这项研究未检测血浆1EAP-2和GhreIin水平。后妓临床研究表明，与术前相比，患者术后1EAP-2水平明显下降，尤其是降低了餐后血浆1EAP-2增加的幅度。接受胃旁路术的患者术后1EAP-2水平也明显下降，但不会改变餐后血浆1EA

14、P-2增加的幅度，这可能由两者手术方法不同导致。减重患者GhreIin含量与正常体重对照组相比总分泌诚少了77%,与匹配的肥胖组相比减少了72%。尽管由于胃大部分被切除或部分功能抑制，两者血浆Ghre1in的水平也出现下降，导致血浆1EAPNGhreIin摩尔比变化不大，但Ghre1in与1EAP-2的下降趋势与体重变化相似，这表明两者参与调节手术后患者的代谢变化，可能促进了术后患者体重的减轻。4.儿童及青少年1EAP-2与Ghre1in的调节儿童血浆Ghre1in与年龄、身高、腴岛素、HoMA-IR呈负相关，而与1EAP-2无明显相关性，Ghre1in保持在较高水平，这可能与儿童较高的代谶率

15、相关。青少年血浆GhreIin还与体重、BM1脂肪量呈负相关，1EAP2与脂肪量、腹岛素、HoMA-IR呈正相关。儿童与青少年相比，儿童的Ghre1in水平明显高于青少年,1EAP-2水平低于青少年3。进一步研究袅明，男孩在两个发育阶段之间没有发现变化，而女孩青春期1EAP-2明显增加，且明显高于男孩，这可能与女孩青春期脂肪增长较多相关，也有文献报道这种变化可能与雌浜素水平相关4。但在肥群状态下，两者的Ghre1in水平都趋于升高，1EAP-2水平降低或保持不变，这与成人相反，表明儿童及青少年肥胖中1EAP-2和Ghre1in的调节机制可能与成人不一致，可能与较高的代谢率有关。由于测量方式及年

16、龄的偏差，这一观点目前仍存在争议，但1EAP-2和GhreIin在生长发育过程中表达水平的巨大变化，值得我们进一步关注。四、1EAP-2与GhreIin的生理功能1 .1EAP-2的抗菌作用尽管1EAP-2与防御素和1EAP-I等阳离子抗菌肽具有明显的相似特征（具有疏水性及过量正电荷的氨基唳残基、多个二硫化物等），但是众多研究人员进行的抗菌实脸证明其仅有微弱的抗菌活性，故大家推冽在其他方面发挥着更加重要的作用。2 .调节食欲1EAP-2与Ghre1in畚与机体食欲的调节，Ghre1in具有强大的促食欲作用。研究表明1EAP-2不仅可以使Ghre1in诱导的弓状核神经肽Y神经元的激活失效，而且还作为GHSR1a的反向激动剂发挥作用，降低GHSR1a组成性活性，从而使神经肽丫神经元超极化，并防止Ghre1in激活它们，进1步抵消GhreIin诱导的食物摄入5。与此一致，