肝胆外科结直肠癌肝转移疾病诊疗技术.docx

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1、肝胆外科结直肠癌肝转移疾病诊疗技术结直肠癌是最常见的胃肠道恶性肿瘤和西方社会第二大常见的癌症死亡原因。全世界每年有120万新发病例，并有608000人因此死亡。肝通常是结直肠癌转移的第一站，30%40%的晚期患者肝可能是的唯一转移部位。初次诊断结直肠癌时，20%25%的患者已经可以检测到肝转移。另有40%50%的患者则常在原发灶成功切除后的3年内随访中发生肝转移。未经治疗的结直肠癌肝转移（CR1MS）患者的中位生存期因疾病的临床表现而有差异，但一般只有68个月。在单个肝叶内的孤立转移灶或者转移个数较少的患者，预后最好。然而，即便是预后最好的情况，也极少能不经治疗而存活5年。手术是治愈CR1MS

2、唯一可能的治疗措施。通常，只有10%20%的患者能接受根治性切除术；而其他患者则接受保守对症治疗。此处将着重介绍近年来结直肠癌治疗策略的转变。这些转变显著提高了能够接受根治性治疗的患者比例，包括改良的术前分期和患者筛选、手术切除的新标准、创新的手术方法、现代系统性化疗的应用、消融治疗的使用，并强调本病的多学科协作治疗。一、术前分期一经发现结直肠癌肝转移后，建议患者在进行任何化疗计划前先接受全面的分期，并且其分期评估及治疗计划应由一组多学科专家队伍共同协商制订。单一影像学技术运用于术前分期各有利弊，但目前对影像学技术的最优选择和采用的顺序已有共识。在结直肠癌肝转移中，影像学技术通常是互补的，且常

3、采用多种影像学检查方式。（一）计算机断层扫描（CT）CT是所有患者诊断肝转移瘤的标准检查。应常规使用静脉注射碘造影剂。通过造影剂在肝循环的不同时期，肝病灶强化特征不同来协助肝脏病变的诊断。在门静脉期，正常肝实质通常明显强化而肝转移灶（转移灶以肝动脉供血为主）表现为相对低密度的乏血供病灶。较小的肝转移灶，动脉期显像可见微弱的边缘强化。延迟期显像在注射造影剂45min后观察。延迟期显像有助于鉴别转移瘤与肝良性病变，特别是血管瘤。虽然CT是一种标准检查，但它也有局限性，包括辐射剂量较高以及对小于ICn1病灶的检测和分辨敏感度低。（二）磁共振成像（MRI）MRI是一种检测和分辨肝脏病变的高效成像方式，

4、不需要电离辐射即可很好地区别病灶与肝组织。典型的CR1Ms在T,加权成像表现低信号，并在脂肪抑制T2加权成像表现为中等强度信号。最常用的MR1对比剂轧，其功能类似于在CT检查所使用的碘造影剂。肝特异性造影剂，如超顺磁性氧化铁(SPIO),轧塞酸(普美显)和镒福地此三钠(MnDPDP,泰乐影)不会被结直肠癌肝转移病灶所摄取，所以有助于CR1Ms的检测。这些造影剂对于分辨小的病灶或者其他影像学检查方式难以确定的肝脏病变有特殊价值。虽然MR1的优点显而易见，但也有一些局限性。MRI对于检测腹膜和胸部的肝外病变灵敏度较低，并且比增强CT要花费更长的时间。MRI还有一些禁忌证，包括植入心脏起搏器、植入式

5、心脏除颤器、人工耳蜗植入和有金属异物的患者。然而，它可以安全地用于对碘造影剂过敏的患者。(S)正电子发射断层成像(PET)PET已成为评估CR1MS的重要诊断工具。结直肠癌病灶通常代谢活跃，因此其葡萄糖摄取要高于癌旁的正常组织。这一特性可以通过F标记的2-脱氧-2-氟-D-葡萄糖(FDG-PET)来呈现。此检测手段，特别是联合CT检测时，具有较高的敏感性。PETYT通常用于CR1MS的术前评估，通过检测是否存在不可切除的肝外病灶来排除手术禁忌。有时PET-CT难以鉴别恶性病灶与感染或手术引起的炎症等代谢活跃的非肿瘤性组织。黏液性的结直肠癌病灶因为葡萄糖摄取降低，有时也难以通过PET-CT来诊断

6、。此外，PET-CT的劣势还包括其高昂的费用及对于小于Icm的病灶的敏感性较低。（四）经腹腔镜肿瘤分期因为放射学的进步和手术切除标准的变化，经腹腔镜分期的作用已经发生了改变。然而，经腹腔镜分期可能有助于诊断常规放射技术难以发现的不可切除的腹膜病灶。腹腔镜诊断不可切除病灶的概率从6%至36%不等。6%16%的患者因为既往手术形成粘连，而不能进行经腹腔镜分期。一项研究表明，经腹腔镜分期对于临床风险评分（CRS）较高的患者有更大的价值。CRS评分范围为O5分，基于以下指标：原发肿瘤淋巴结阳性，肝切除术前癌胚抗原（CEA）大于200ngm1,肝肿瘤多于1个，肝肿瘤直径大于5cm和无瘤间歇期短于1年。M

7、emoria1S1OanKettering癌症中心的一项研究表明，CRS评分在O1分的患者中，只有4%是不可切除的，并且没有一个在术前腹腔镜被确定为不可切除；评分为23分的患者中，21%的病灶是不可切除的，而且其中只有一半是被腹腔镜发现的（11%的概率）；概率最高的在评分为45分组，腹腔镜的诊断率是24%。随着影像学的研究进展和可切除病灶概念的不断扩大,经腹腔镜分期的价值已较前降低，因此即使在部分高危个体的诊断中，经腹腔镜分期有一定作用，但对全体患者常规使用是不合理的。二、心肺运动试验传统上，选择手术患者的标准一直围绕其病灶能否被切除。近期，对于哪些患者的手术风险更高成了研究热点。无论在健康受

8、损，还是既往未知的心肺并发症方面，心肺运动试验(CPET)已被证实有助于量化患者接受大型肝胆外手术的风险。鉴于已知大于70岁的患者手术风险明显增高，并且确诊结直肠癌的患者中50%都超过70岁，这项检查在选择合适的患者接受肝切除术具有一定的作用。三、手术治疗如果CR1MS是可手术切除的，患者的5年预期存活率有望达到40%50%,10年预期存活率可达24%。只要适合切除，年龄并不是手术障碍。过去认为肝转移灶切除术只适用于13个局限于单叶的病灶，倾向于原发肿瘤切除术后12个月后施行，且需保证切缘ICm内为正常肝组织，患者无肝门淋巴结肿大或肝外病变。最近，临床经验已证实，超出准的患者在肝转移灶切除术后

9、也可能获得长期存活。目前，切除标准是基于肝转移病灶可否实现肉眼上的完整切除。可切除性不再仅由病灶是否可切除来决定，而取之于切除后预期残肝是否可代偿。2006年，美国肝胆胰协会(AHPBA)和一个泛欧协会分别提出了更改切除标准的共识。美国协会共识建议符合以下条件时,CR1Ms应考虑切除：病灶可完整切除(无论切缘)；两个相邻的肝段分离后，可以保证足够的血管流入和流出及胆汁引流；切除后剩余肝体积，即预期残肝(F1R)体积足够。欧洲协会总结患者不可切除的标准，其中包括：肿瘤侵犯肝蒂分支并于紧贴对侧分支；肿瘤紧贴下腔静脉，肿瘤侵犯全部3条肝静脉，出现腹腔淋巴转移和不可切除的肝外病灶存在。由于行淋巴结清扫

10、术和累及下腔静脉的转移灶切除术后，部分患者可获得长期存活，这些标准也被质疑。虽然没有长期存活的资料报道，但部分病变累及所有3条肝静脉的患者也接受了手术切除。2011英国国家指南建议，只要患者可耐受手术，且在保证剩余肝足够且病灶可以完全切除时，患者均应实行手术切除。该指南中并未提出切除的绝对禁忌证，但是通常情况下,它认为肝切除术的禁忌有以下几点：(1)不能治疗的原发肿瘤。(2)广泛肺部疾患。(3)局部复发。(4)不可控制的腹膜转移。(5)广泛的淋巴结转移，如腹膜后或纵隔淋巴结肿大。(6)骨或中枢神经系统转移。四、提高切除率的手术方式采用多种治疗方式使患者原本不可切除的病变得以手术切除。(一)门静

11、脉栓塞术门静脉栓塞术(PVE)可使要切除的肝组织萎缩，而剩余肝肥大增生（即增加预期残肝体积），从而达到避免切除后肝功能不全、肝衰竭和死亡的目的。一项纳入1088例患者的meta分析证实，该技术显著增加F1R,从而使更多的患者可以接受手术切除。PVE术后患者无死亡，并发症发生率为2.2%。PVE后，930例患者（85%）接受了剖腹手术。其中158例患者（17%）未行切除术，131例因F1R增生不足，另外27例则因肿瘤进展无法切除。虽然对安全残肝体积的标准暂无统一意见，但是建议正常肝患者至少应保留20%25%,新辅助化疗后至少应保留30%,慢性肝病存在时至少应保留40%o当联合新辅助化疗时,PVE

12、也是安全的。（二）二期肝切除术二期肝切除是指一期切除部分病灶，残余肝增生后再次行肝切除术，适用于左、右半肝均存在较大病灶，如一期切除所有病变肝叶将会导致肝衰竭的患者。第一期手术包括切除预期残肝上的转移瘤和PVE（或者术中结扎门静脉），待一段时间肝细胞再生并且预期残肝增大，期间同时可行全身化疗。第二期在23个月后施行，行扩大肝切除以去除残留病灶。据大宗案例报道，接受二期肝切除的患者1年和3年存活率分别为70.0%和54.4%,33例患者中有25例可以行两阶段肝切除。术中无患者死亡，一期和二期肝切除后的术后并发症发生率分别为15.1%和56.0%o（3）从原发肿瘤发现到切除延迟24个月。（4）术前

13、影像学检查肝转移瘤的数量。（5）术前影像检查最大的肝转移瘤直径25.0cm。（6）术前评估肝转移瘤和正常肝实质的切缘V1Cn1。（7）年龄，60岁。有人对以上两个评分系统进行对比，证实Fong分类更适用于临床实践，能更好地区分患者的预后。但两个评分系统均排除了肝外转移的患者，并且许多目前已知的危险因素未作考量，意味着其临床实用性仍有局限。Rees等提出了一种无论术前还是术后都适用的评分系统。在这个风险预测模型中，最高的评分为30分（表7-1）。术前评分为0、10、20和30分的患者5年生存率分别为66%、35%、12%和2%。这与术后评分高度一致。但该评分系统比之前推荐的模型复杂得多，这使其在

14、临床应用的开展受到了限制。虽然对转移性结直肠癌有价值的细化分类到目前仍未达成共识，但前文所述的分类系统可能有助于指导临床治疗决策的制订。七、CR1MS的化学治疗（一）药物最近10年，转移性结直肠癌患者的总生存时间（OS）得到大幅度延长，反映了该病化学药物治疗的不断发展。2000年以前，唯一有效的治疗药物只有5-氟尿咯哽（5-FU）。随着细胞毒药物奥沙利的和伊立替康的问世，双药联合方案已被作为标准方案。过去5年间，晚期结直肠癌治疗的最重大进展是靶向细胞外受体的单克隆抗体的应用。胞外生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，它具有酪氨酸激酶活性，激活下游的信号传导通路，参与肿瘤生长所必需的多种生物

15、过程。西妥昔单抗是重组人/鼠嵌合抗体，能特异性结合人EG-FR的胞外结构域，从而抑制该通路。目前认为，下游KRAS原癌基因存在突变的患者对西妥昔单抗耐药，因此，开始治疗前应常规行KRAS基因检测。对该信号通路的进一步研究识别了一些常见的下游效应物（包括BRAF、NRAS和PIK3CA）,它们也可导致抗EGFR治疗产生耐药。血管内皮生长因子（VEGF）是促血管和抑血管生成因子之间动态平衡的最重要的调节因子之一，其所在通路调节血管增殖和增加微血管通透性，这是肿瘤生长和转移的关键。贝伐单抗是针对血管内皮生长因子受体的一种人源化单克隆抗体。可能的机制包括抑制血管生长、引起异常肿瘤血管退化和使肿瘤灌注正

16、常化。（二）明确CR1MS的化疗目的在过去的15年，晚期结直肠癌的化疗模式已经发生了转变。此前，不能切除病灶的患者做化疗仅仅是为了延长生命。然而人们目前已逐渐意识到，部分患者的不可切除病灶经过化疗后能够转化为可切除病灶。这种治疗通常被称为“诱导”化疗或“转化”化疗。与之相比，围术期化疗是为了减少可能存在的隐匿病灶。这种治疗被称为“(真)新辅助”和“辅助”治疗。当涉及解释化疗的目的时，对治疗正确的命名是极其重要的。1转化/诱导化疗初始不可切除的病灶化疗后，手术切除率有很大差异，新的化疗方案可达到接近60%的转化率。尝试将不可切除病灶转化为可切除病灶是极具价值的。经过系统性化疗，病灶转化为可切除的患者其5年生存率与初始诊断病灶即可切除的患者相当。已经知道化疗有效率与手术切除率有关，因此，对于仅有不可切除的肝转移病灶的患者应选择最积极的治疗