肝胆外科胆囊癌疾病诊疗技术.docx

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1、肝胆外科胆囊癌疾病诊疗技术胆囊癌是一种罕见的恶性肿瘤，美国每年约有5000个新发病例。过去，对胆囊癌的临床态度在很大程度上基于悲观主义和虚无主义。这种挫败感的产生是由于通常发现时已是晚期、缺乏有效的治疗方法以及悲观的预后。事实上，根据最早期的病例报道，未经治疗的胆囊癌患者中位生存期为25个月，经治疗的胆囊癌患者5年生存率低于5%o然而，对疾病的理解和治疗的改进使特定患者能延长生存时间或治愈。目前，唯一的治愈机会是肿瘤完整切除。一、流行病学/病因学在世界范围内，胆囊癌发病率最高的人群是南美洲安第斯山脉的土著人。在北美洲，发病率约为1.2/10万,美国本土印第安人和墨西哥裔美国人发病率最高。在所有

2、人群的研究中，女性的发病率几乎是男性的3倍。如同其他胆道肿瘤，慢性炎症导致的细胞高分化率是其相关危险因素的一个共同点。最常见的危险因素是胆石症；其他因素包括胆囊肠道樱、伤寒杆菌感染及胰胆管合流异常。如同其他消化道恶性肿瘤，腺瘤的癌症序列已被证明存在于胆囊腺瘤性息肉。3%6%的人群行超声检查时发现胆囊息肉,尽管绝大多数都是良性的胆固醇息肉或腺肌症，没有恶变的可能。然而，约1%的胆囊切除标本中含有腺瘤性息肉，有恶性的可能。增加恶性肿瘤风险的情况包括息肉1c、患者年龄50岁和存在多个病灶。保守的建议是，对0.5Cn1的息肉样病变行预防性的胆囊切除术，尽管达到ICnI的息肉恶性的可能性似乎是极低的。这

3、与原发性硬化性胆管炎所引起的胆囊息肉相反，那往往都是肿瘤。笔者的做法是建议息肉1cm时行胆囊切除术，尽管在这种病灶中，癌变率似乎比之前所认为得更低。V05c的息肉样病变包含恶性肿瘤的概率非常低，遵循超声波关于其生长或性质改变的证据是安全的。胆囊壁钙化，也被称为“瓷化胆囊”，与癌症风险增加相关。钙沉积最有可能是一种慢性炎症状态。虽然瓷化胆囊以前被认为有非常高的恶性风险（10%50%）,但最近的研究表明其发生率很低（V10%）,而斑点状钙化实际上比弥漫性胆囊壁钙化的风险更高。尽管如此，瓷化胆囊患者目前推荐行胆囊切除术，在大多数情况下可以安全地应用腹腔镜完成。二、临床表现和诊断许多患者在其病程晚期才

4、有表现，不能手术切除的患者占75%。2/3的患者表现为腹痛/胆绞痛。约1/3的患者会出现黄疸，10%有显著的体重减轻。推测为良性胆绞痛患者的胆囊切除标本做病理检查时常诊断出早期癌症。术前诊断需要注意影像学检查（CT或超声）中任何团块状或不规则的胆囊壁。任何怀疑有胆囊恶性肿瘤的患者，应该行多普勒超声评估病变的范围和门静脉系统受侵犯的可能。此外，应该行腹部横断面成像（CT或MR1）来评估淋巴结转移或M,转移。对于那些影像学怀疑有胆囊癌的患者，探查术前没有必要行组织学诊断，无论是医生和患者都应该为适当切除做准备，并认识到最终病理实际上可能提示为良性疾病。三、组织病理和分期胆囊癌绝大多数为腺癌。乳头状

5、亚型与其他类型相比，有相对较好的预后。其他组织学亚型，如腺鳞癌或纯鳞状细胞癌，在胆囊中通常比在胆管的任何其他部位更常见。AJCC分期系统更新到2002年（第6版）。基于TNM分期标准，其中T分期对手术范围的临床影响最大，因为它取决于胆囊壁及邻近器官的浸润深度。胆囊壁由黏膜固有层、薄肌层、肌旁结缔组织和浆膜层组成。然而，应当注意的是，胆囊壁在沿其与肝的交界处缺乏浆膜覆盖，肌旁结缔组织与肝结缔组织连续。T期肿瘤分为T和T病变，其中前者局限于固有层，后者已侵入肌层。T2期肿瘤通过肌层侵犯肌旁结缔组织。T,期肿瘤穿透浆膜层直接侵犯肝或肝外单个器官。T4期肿瘤为局部肿瘤，不可切除，表现为侵犯门静脉主干、

6、肝动脉或肝外多个器官。值得注意的是，在诊断为胆囊癌的新病例中，出现黄疸是一个不良的发现，一般意味着疾病晚期而无法手术切除。此前，N分期分为局部和远处淋巴结转移，但由于任何淋巴结阳性都有非常不利的负面影响，第6版分期系统将肿瘤简单地分为淋巴结阴性或阳性，即N。或Ni。转移性疾病是指远处转移。AJCC第6版分期系统详见表12-3。AJCC分期系统第7版又回到以侵犯部位来对淋巴结分期，从而命名为NI和电，并把T肿瘤划分为IV期疾病（表12-4）。应该注意的是，在这一章中引用的大部分研究使用以前版本的分期系统，其中主要的区别是，T4期肿瘤没有被视为不可切除。四、积极外科手术的依据在过去的30年里，包括

7、肝切除的根治性完整切除相关的发病率和死亡率降低，选择特定患者可以施行包括胆管切除和区域淋巴结清扫术在内的更广泛的手术切除。目前的手术方法一般采用肝段切除（IVB段/V段）或在必要时行大部切除（半肝切除或扩大肝切除术）。在大多数情况下，决定肝切除范围的是肝主要血管结构的侵犯，而不是肿瘤的实际浸润深度。在MSKCC一组研究中，Bart1ett等报道了149例完整手术切除后的确切5年生存率，期为83%,III期为63%,IV期为25%o许多当代的研究也报道了类似的结果，甚至对于III期和IV期疾病。与生存率悲观的以往研究相比，这些研究报告的生存率有所改善，这证实了手术时获得阴性切缘的重要性。目前，区

8、域淋巴结清扫术作为积极外科手术的一部分，但其改善生存的相关证据是有争议的。淋巴结受侵犯的概率随着T分期增加而增加。BartIett等发现T2期肿瘤切除的患者有46%有淋巴结病变，而T3期为54%。淋巴结的状态被认为是对预后最有效的预测因素，淋巴结阳性的患者无法长期生存。所有西方文献一直在报道淋巴结阳性的患者预后较差。此外，阴性淋巴结的价值取决于淋巴结取样数量。MSKCC的一项研究表明，准确评估淋巴结侵犯需要6枚淋巴结。五、手术治疗胆囊癌患者会在三种不同的临床情况下发现恶性肿瘤：术前可疑；手术探查时发现；单纯胆囊切除术后诊断。手术切除的禁忌证包括妨碍完整手术切除的远处转移（腹膜、非连续的肝脏病灶

9、）、肿瘤侵犯肝血管系统或胆管以及远处淋巴结转移（胰腺周围、十二指肠周围、门静脉周围、腹腔和/或肠系膜上动脉）。手术的目标永远是完整切除肿瘤和病理阴性边缘（R）o术前确诊的癌症患者相比于在胆囊切除术后诊断的患者，通常肿瘤相对较大而且病变更广泛。术中确诊胆囊癌是一种罕见且复杂的情况，因为分期信息有限；然而，施行确定手术治疗是合理的，因为这是唯一有效的治疗。单纯胆囊切除后诊断为胆囊癌，是否需要再切除主要取决于T分期。值得重点关注的是，淋巴结转移和远处转移的发生率直接与T分期相关。据FOng等报道，随着肿瘤从T2T4期，远处转移和淋巴结转移的发生率不断增加，分别从16%到79%和从33%到69%,导致

10、可切除率逐渐从58%下降到13%。1 .T1期肿瘤Ta期肿瘤，或者那些局限于固有层的肿瘤，最常通过单纯胆囊切除术发现及适当治疗。因为淋巴结受侵犯的潜在概率低，所以如果切缘阴性，则治愈率接近85%100%oTu,期肿瘤，即肿瘤已扩散但未穿过肌层，在理论上也应该使用单纯胆囊切除术治愈。然而，已有文献报道使用单纯胆囊切除治疗T期肿瘤的复发率和死亡率。由于T期胆囊癌的文献资料有限，应该根据个体化案例决定施行单纯胆囊切除术还是更积极的根治手术。2 .T2期肿瘤T2期病变，或肿瘤扩散至肌旁结缔组织,应积极手术治疗，包括邻近肝组织切除、肝十二指肠韧带淋巴结清扫以及必要时胆管切除，以获得阴性胆囊管切缘。如上所

11、述，肝切除术范围取决于肿瘤是否侵犯到右侧门静脉根部（即主要流入血管结构或右肝管）。如无上述侵犯，作者更愿意行IVB段和V段的肝段切除，T2期肿瘤最适合这样的方法。应该指出的是，无论开腹或腹腔镜手术，单纯胆囊切除术的常规切除平面在相邻肝的肌旁结缔组织内。因此，单纯胆囊切除无法保证肿瘤彻底清除。T2期肿瘤的治疗需要行淋巴结清扫术，因为其相关淋巴结转移率高达50%o研究数据支持单纯胆囊切除术后扩大切除的益处，结果显示可提高生存率。一个事实强调了这一结论，即腹腔镜切除发现的T2期病变行根治性切除后有多达1/4的患者肝受侵犯，而肝侵犯与无复发生存和疾病特异性生存的显著降低相关。据DeAretXaba1a

12、等报道，再次扩大切除的患者5年生存率为70%,而只行单纯胆囊切除术者为20%。3 .T3期肿瘤T,期肿瘤穿透浆膜层并可能扩散到肝实质内或单个肝外器官。这些肿瘤至少需要施行肝切除术加肝门淋巴结清扫术。与T2期肿瘤相同，如果有限的肝部分切除术可以达到目的，那么这是首选；无论如何，如果有必要的话，应该毫不犹豫地施行更广泛的肝切除术和（或）胆管切除术。如果接受了完整的切除术，患者的5年生存率可以达到30%50%o4 .T4期肿瘤T4期病变，如同第6版分期系统的定义，普遍认为不能手术切除。5 ,术前怀疑恶性肿瘤如果术前影像学检查怀疑胆囊癌，剖腹探查前的腹腔镜分期检查有助于评估腹部情况，以寻找腹膜播散或非

13、连续肝转移灶的证据。然而在一般情况下，应避免腹腔镜下胆囊切除术。在行切除术时需要做好发现恶性肿瘤侵袭的准备，除非已由别的方法证实。在施行肝切除术之前获得术中冰冻切片病理学证实恶性病变是不容置疑的。6 .探查时发现未被怀疑的恶性肿瘤纯胆囊切除术后应该常规检查胆囊黏膜，可疑病灶立即送冰冻切片。如果诊断为癌，虽然由于手术时不能得到完整的病理学评估而只能获得有限的信息，但仍需要进一步扩大手术，手术方式由冰冻切片的T分期决定。作者更倾向于对发现的浸润性病变按照肿瘤学标准正确切除，除非有其他允许姑息的情况。然而，如果外科医生无法施行根治性胆囊切除术或肝切除术，最好将患者转诊给有经验的、能够施行相应手术的中

14、心或外科医生。恰当的根治切除手术即使延迟施行，亦不会影响患者的预后。7 .胆囊切除术后诊断为恶性肿瘤当术后病理学诊断为胆囊癌，如上所述，需要以T分期为标准进一步行根治性切除术。之前已提到，Fong等证明二次手术的患者比没有行二次手术的患者5年生存率改善。再切除术患者的5年生存率为61%,而未行二次根治术患者的5年生存率为19%o然而，在二次手术之前，应该获得高品质的横截面成像（CT、MR1）来为疾病正确分期。术后炎性改变可能与肿瘤难以区分，因此可能有必要行胆管切除或更积极的肝切除，以确保肿瘤完全根除。由于在胆囊切除术中无意地切破胆囊较为罕见，因此很难预测哪些患者增加了腹膜播散，特别是操作口复发

15、的危险。过去推荐常规行腹腔镜操作口的切除，为了确保彻底清除可能在腹腔镜操作时种植的微小病灶。然而，很少有证据支持在二次手术中常规切除所有操作口的有效性。根据作者的经验，操作复发预示着广泛的腹膜复发，无法通过切除这些有限的区域来预防。六、辅助治疗为了给手术患者提供一个合理的辅助治疗方案，Jarnagin等研究了胆管癌术后复发的初始模式。66%施行根治性切除术的胆囊癌患者复发的中位时间为24个月。只有15%的患者出现初始病变部位的局部复发，而大多数患者(85%)出现远处复发。因此，针对局部病变的局部治疗，如放疗，不太可能明显影响疾病的进程，这进一步强调了发展有效的系统性辅助治疗的重要性。大部分应用

16、辅助治疗的数据来自接受治疗患者与历史对照组比较的II期临床试验。大多数试验为放化疗联合治疗,因为病例数少而较局限，并由于纳入不足Ro切除的患者而造成混淆。因此，只能得出一些关于外照射放疗/化疗在辅助治疗中的作用的最小结论。对于没有完全切除的病例，理论上仍然有改善的方法，即增加一个额外的局部治疗来控制疾病，如外照射放疗。Takada等报道在日本进行的一个辅助化疗的HI期多中心试验。应注意的是,该试验包括508例胆道和胰腺癌患者。然而在亚组的分析中，该研究中的140例胆囊癌患者随机接受单纯手术切除或手术切除加丝裂霉素和5-FU治疗。若只考虑胆囊癌患者，辅助化疗组的确切5年无瘤生存率比单纯手术组好(20.3%vs11.6%)o这些数据显示应用5-FU和丝裂霉素的辅助化疗方案是合理的；然而，常规使用辅助化疗并没有达成共识。七、姑息治疗大多数胆囊癌患者表现为晚期、无法治愈的疾病。症状包括疼痛、黄疸或消化道梗阻。由于预后悲观，存活2-5