肝胆外科非结直肠癌肝转移疾病诊疗技术.docx

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1、肝胆外科非结直肠癌肝转移疾病诊疗技术尽管几乎所有的实性肿瘤都能转移至肝，但结直肠癌依然是肝继发性肿瘤最常见的来源。消化道肿瘤中的肿瘤细胞能经由门脉循环直接到达肝。肿瘤肝转移可孤立发生，正如有时在结直肠癌所见；也可与广泛的系统疾病有关，比如胰腺或胃肠道的腺癌。相反，如果肝转移经体循环来自于非胃肠道肿瘤，那么通常就意味着疾病的播散。肿瘤肝转移先前被认为预示着死亡，治疗仅限于减轻患者痛苦，但是随着肝切除能显著改善转移性结直肠癌的预后,医学界又重新燃起了对来源于非结直肠原发性肿瘤的肝转移肝切除术的热情。肝切除术已经成为结直肠癌伴肝转移的标准术式，甚至越来越多的医疗中心采取更为积极的治疗方案，据报道5年

2、生存率超过50%。随着门静脉栓塞、射频消融和阶段切除策略这些辅助治疗措施的应用，可切除患者的比例提高。与此同时，外科技术和对肝解剖认识的提高也显著降低了肝切除术的发病率及死亡率，两者分别低于20%和5%o来源于非结直肠源性的肝转移肿瘤由多种肿瘤组成，大多数来源于胃肠道源性。这些肿瘤可粗略地分为神经内分泌源性和非神经内分泌源性肿物，包含了独特且极其多变的自然发展过程。神经内分泌源性肿瘤过去描述其为惰性肿瘤，因为神经内分泌源肿瘤肝转移后肝切除术后，5年和10年生存率分别为77.4%和50.4%o虽然肝切除术逐渐成为神经内分泌源性肿瘤可接受的治疗方案，但是其在非内分泌源性肿瘤的使用却较少。关于肝切除

3、适用于非结直肠源性转移的证据大部分来源于几十年经验的回顾性分析。许多研究未能区别神经内分泌源性肿瘤与非神经内分泌肿瘤的转移，而随着这种区别越来越明显，虽然非神经内分泌肿瘤转移包含了多相性的病理学，但通常被认为是单独的一类。针对单一肿瘤类型的报道通常基于少数患者。随着外科技术的提高和结直肠癌及神经内分泌肿瘤肝转移极具潜力的结果，非神经内分泌肿瘤外科治疗的作用再一次在研究中获得了一席之地。一、肝转移的病理生理学及分子学基础要想治愈癌症，就需要彻底清除所有的肿瘤细胞。因此,对于大多数实体肿瘤来说，完整的外科切除是治疗的基石,并且通常要联合治疗微观病变。转移病变的外科学基本原理是基于定点转移概念提出的

4、。1889年，由Paget率先提出，后来被称为种子和土壤”假说。此假说认为实性肿瘤有一套独特的由靶器官微环境引导侵袭远端脏器的模式。Ewing提出了“动力学”理论，认为转移的模式是由原发性肿瘤静脉回流所决定。这两种理论都没考虑到转移过程的完整性，因为转移是需要肿瘤细胞具有特异性侵袭和在其播散前就具有转移的潜能。转移过程的克隆选择模式表明异质性的改变是在一定数量的突变而来的肿瘤细胞范围内的，并且能使一些亚群随机获得播散的特性。另外，有人提出在一些相同病理类型的肿瘤，如乳腺癌，比其他的肿瘤更易转移。此理论由基因表达的数据支持，其中的特定分子特征已经被发现能准确预测乳腺癌、卵巢癌及黑色素瘤的预后。同

5、样，在结直肠癌中，微卫星病灶不稳定的基因型与转移播散的可能性降低相关。Paget假说最近的更新是基于分子基因学研究，其认为原发肿瘤本身通过产生“转移前微环境”而具有提供“种子”的能力。每一种肿瘤都具有类型特异性的细胞因子表达模式,能直接引导恶性和非恶性细胞去特定的远端器官。骨髓来源造血细胞的聚集是转移沉积物最早的生物学行为之一。紧接着是局部炎症和基质金属蛋白酶的释放。这些局部生物学行为似乎起着调和细胞外基质改造的功能，并且为最终的沉积物和肿瘤细胞的增长提供一个更加适宜的微环境。因此，原发性肿瘤既能选择又能改变其所要转移的部位。然而为什么许多实性肿瘤倾向于向肝转移，其中的许多原因还不是很清楚。如

6、果转移特异性位点播散假说成立，那么肝转移灶完整的外科切除能移除疾病的唯一位点，并且为治愈提供了机会。然而剩余的微转移灶在肝内仍可能存在，肝肿瘤复发是肝切除术后治疗失败的常见原因。即使存在着微转移灶，但大体病灶的切除仍可有免疫学受益。肿瘤的免疫抑制效应已被广泛接受：肿瘤细胞能诱导适应性免疫和先天性免疫抑制，促进肿瘤生长。免疫抑制的程度与肿瘤负荷相关。如果大体转移病灶被切除，那么宿主防御系统就可更有效地攻击微转移病灶。新辅助化疗和辅助化疗可通过控制微转移灶，从而提高治愈率。随着第二代测序技术和高密度寡聚核甘酸微阵列技术的出现，我们对转移的过程有了更深入的理解。然而，肿瘤细胞具有转移的能力曾经被认为

7、是由于多种致癌基因体细胞突变累积所致，但是最新的一些发现，特别是在胰腺肿瘤中,对此学说产生了怀疑。YaChida等和CanIPben等的研究在原发性胰腺肿瘤中描述了许多亚克隆，每一种亚克隆相对于最终的转移播散位点具有独特的基因特征。这些亚克隆在最终转移灶临床发现之前，即使疾病还在早期，就已经存在了许多年。而且，即使在不同脏器发现转移灶，但是具有许多常见的基因突变和特异位点改变，能提供一个在各自组织上选择性生长的优势。更多关于转移生物学性状的研究可帮助我们提高对这种复杂过程的理解，并能帮助我们寻找到更有效的治疗方法。二、非结直肠癌肝转移的临床治疗方法常规临床上放射学和血清学对于肝转移的评估，通常

8、由每种独特的肿瘤类型肝转移倾向和将来治疗改变转移疾病的预后来指导。在肝的影像学上，经腹超声、增强超声、对比增强三相CT,磁共振成像(MRI)和正电子发射断层成像(PET),能通过肿瘤类型，以及肿瘤可利用信息和关于肿瘤的专业知识记录。一些患者能通过更加靶向的技术来评估复发，如CA125针对卵巢癌，嗜辂粒蛋白针对神经内分泌肿瘤。核影像能发现神经内分泌肿瘤表达生长激素抑制素受体，敏感性80%90%o全身PET扫描使用了一种新的生长激素抑制素类似物轧GaDOTA-TOC,能准确地探查到神经内分泌肿瘤在放射性核素治疗后新发的转移。少数情况下，神经内分泌肿瘤的原发表现是原发灶未发现的继发肝转移灶，那么诊治

9、的重点就落在原发肿瘤的定位上。某些肿瘤如胃癌、乳腺癌和卵巢癌，有腹膜内播散倾向。虽然CT常常作为诊断腹膜播散的检查手段，但是其准确性却仍然受限于肿瘤的组织学类型、播散的解剖部位和肿瘤的大小。对于模棱两可的病例，诊断性腹腔镜是有意义的。对于潜在可切除的非结直肠癌肝转移的患者，常规使用腹腔镜超声已被证明能改变这些病例中20%患者的治疗方案，而且也可用于术前分期的诊断。三、治疗方案现有针对转移性疾病的治疗方案制订都必须基于肿瘤的类型、患者的状态和疾病的范围，并经多学科意见参考才能最终决定。消融治疗和全身或局部介入化疗常作为切除术后的联合治疗方案。据报道，射频消融在乳腺癌、卵巢癌和神经内分泌肿瘤肝转移

10、患者的局部病灶控制上是安全并且成功的，但是此种治疗最大的限制是对于直径大于3cm的肿瘤病灶，无法使其完全坏死。经动脉栓塞（TAE）是利用肝转移病灶其特异的血供来实施治疗的。转移灶主要依靠肝动脉，而普通的肝实质主要依靠门静脉。经动脉化疗栓塞（TACE）的首要治疗目的是将化疗药物送入局部病灶，其次是对病灶动脉栓塞，这样在不提高全身药物毒性的前提下增加肿瘤与化疗药物接触的时间。TAE和TACE都已经被证明对治疗无法切除的肝细胞癌和症状缓解的神经内分泌肿瘤上具有重要意义。四、非结直肠癌肝转移性的肿瘤（一）神经内分泌肿瘤胃肠道神经内分泌肿瘤可呈现出多种胃肠道肿瘤来源,通常分为类癌及各胰腺源性组织学亚型。

11、类癌肿瘤通常起源于解剖学中的中肠部分，并且能分泌血清素和其他生物活性胺类。胰腺神经内分泌肿瘤（PNETS）可以呈现无功能性或者激素功能活性，分泌如胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、血管活性肠肽，因而可呈现出不同的临床症状。大部分胃肠道来源的神经内分泌肿瘤呈现惰性增长。尽管如此，仍有46%93%的神经内分泌肿瘤患者在最初诊断时就已经有肝累及的表现。通常在未治疗的情况下，5年生存率为020%以箱为基础的系统化疗法，对于低分化的神经内分泌肿瘤治疗的反应率可达67%,但是化疗的生存受益极其受限于其毒性反应。生长激素抑制素类似物如奥曲肽可使70%80%的患者症状缓解，甚至接近10%的病例中有抗恶性细胞增生作用

12、。更新的生物制剂，如酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼、雷帕霉素靶蛋白(mT0R)抑制剂依维莫司和抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)贝伐单抗，都在治疗PNETs上很有前景。神经内分泌肿瘤转移更倾向于肝，在许多患者中，肝转移可能是其唯一转移灶，且获得了较长的生存期。大部分患者是多病灶、分叶疾病，其中只有不到20%有手术机会。肝切除可起到治愈、控制症状和延长缓解状态患者生存期的作用。神经内分泌肿瘤肝转移的治疗选择极大地依赖于肿瘤潜在的组织学和转移播散范围。根据世界卫生组织(WHO)2010年神经内分泌的治疗指南，病理分级(1-3级)在描述肿瘤潜在影响患者生存率生物学作用的重要性被着重强调。病理学分级由

13、每高倍视野核分裂项和Ki-67标记的肿瘤数目决定。神经内分泌肿瘤低于每10倍视野2个核分裂项以及Ki-67指数小于3%的被归为低级（G1）,为高分化；而当其每10倍视野核分裂项大于20个及Ki-67指数大于20%被归为高级别（G3）,为低分化。最近的研究发现，G3级的神经内分泌肿瘤在肝转移经外科治疗后预后较差，并且在保守的化疗方法下对治疗更有帮助。神经内分泌肿瘤肝转移的形式对预后也有提示，常被分为三种形态学亚型：局限性转移，累及一个肝叶或者两个相邻的肝段；伴有分叶的显著转移病灶，此种病灶的主要特点是常伴有大量的对侧卫星病灶；播散、多病灶的肝转移，常累及肝叶内或肝叶之间的多个肝段。I、II型患者

14、（两型的比例分别为25%和15%）,在缺少远端肝外转移的情况下，病灶被认为可行外科切除。对于神经内分泌肿瘤，带有治疗目的的肝切除要求无论是原发病灶还是继发病灶，需无疾病残留（也就是要求RO切除），这与其5年生存率高达85%相关。外科学指征包括无腹外转移的或者无覆膜种植的高分化可切除神经内分泌肿瘤，并且患者无右心功能不全。最理想的减瘤手术的目的是减少肿瘤体积至少90%o虽然现在还没有随机对照试验的研究数据，但是大量经验性运用此方法显示减瘤手术是可以提高生存率的。在众多神经内分泌肿瘤肝转移切除术的病例中，偶尔有一些病例是通过影像学和消化内镜才发现未知原发灶的。尽管这种病例的有关数据很少，但是积极的

15、外科治疗对这些患者还是有意义的。非外科学治疗方法包括射频消融（RAF）、TAE和TACE。对于孤立病灶，射频消融对于80%的神经内分泌肿瘤肝转移患者可以达到全身症状的缓解和局部病灶的控制。尽管对比射频消融与其他治疗方法的研究很少，但是射频消融治疗对于最大直径7cm的14个肝病灶（最多可构成肝体积的20%）的分叶肿瘤疾病是提倡的。TAE和TACE似乎有着相当可观的治疗受益，但是并不代表此两种治疗方法中的某一种会优于另一种。栓塞治疗通常适用于广泛的肝脏疾病，或者是在排除射频消融方法以外的、肿瘤接近于胆道结构的肿瘤。由于肿瘤脉络产生迅速，所以反应持续时间通常较短，因此持续的治疗是必要的。栓塞治疗的禁

16、忌证是肝脏病变累及总体积的50%70%,因为此类患者有急性肝衰竭的风险。通常在联合栓塞、消融和系统的治疗策略下，积极的多模式治疗方法对于晚期转移的神经内分泌肿瘤是推荐的。尽管施行了全切除术，但是术后5年仍有高达84%的患者肝病灶复发。肿瘤标志物如5-羟基呻味乙酸和嗜铝粒蛋白A升高,应怀疑复发。嗜辂粒蛋白A比5-羟基呻味乙酸在诊断疾病的进程上更敏感，并且嗜辂粒蛋白A的持续升高预示着预后较差。即使不能施行完全切除术，减瘤肝切除术后仍能达到嗜辂粒蛋白A降低大于80%,常表示预后较好。对于无肝外疾病且肝病灶广泛、无法切除的患者，肝移植是推荐的。最近一项包含150例患者的回顾性研究表明，神经内分泌瘤转移患者行肝移植的术后5年生存率与肝细胞癌患者相同。对于那些年龄小于55岁且不需要大范围切除原发灶的肝移植患者，其总体生存率是极高的。因此，对于精心筛选的患者来说，肝移植可有较长的生存期，应该在神经内分泌肿瘤的治疗方案中被予以考虑。（二）胃肠道间质