美国人工智能医疗器械监管与应用分析.docx

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1、美国人工智能医疗器械监管与应用分析摘要：近年来人工智能医疗器械发展迅速，美国在该类型器械的注册审批与监管制度建设上全球领先。本研究对美国食品药品监督管理局人工智能医疗器械监管制度和已上市产品的审批与应用情况进行分析，发现美国正在探索创新管理制度，希望通过对上市后真实世界数据的利用，加快产品上市速度、加强产品全生命周期监管。美国该领域发展虽仍处于起步阶段，但已有多个类型的人工智能产品上市，用于对癌症、心脑血管、骨折、眼科等疾病的监测、诊断与检验。从头开始和实质等同是主要上市途径，产品性能测试与临床效果评价方法较为多样，审批经验逐渐积累。关键词：人工智能；医疗器械监管；上市审批；美国食品药品监督管

2、理局目录摘要：1引言21 .美国人工智能医疗器械注册框架21.1. 1.上市前风险分类管理21.2. 软件预认证试点项目31.3. 人工智能医疗器械预修正框架52 .人工智能医疗器械伦理审查的核心问题 51. 1.难以准确评估风险62. 2.建立恰当类型数据库63. 3.确保数据安全64. 4.算法更新导致软件迭代73 .上市产品情况73.1. 产品分类及用途71. 1.1.影像分析辅助诊断软件93. L 2.心电数据监测与诊断软件94. 1.3.糖尿病视网膜病变诊断105. 1.4.生化数据监测与疾病预测软件103.2. 产品审批特点113.2.1. 按产品功能分类113. 2. 2.未突出

3、算法解释113. 2. 3,数量与种类快速增长124.讨论与总结12参考文献13引言近年来，人工智能技术在医疗器械领域的应用发展迅速，为多种疾病的诊断、慢性病的监测与管理提供了更为高效的技术手段，而人工智能医疗器械的注册审批是决定该技术能否产品化、获得市场准入并进行规模化临床应用的前提条件。不同于传统医疗器械，人工智能医疗器械具有迭代速度快、算法可释性差、对诊疗影响较大等特点，产品审批涉及产品划分、算法评估、临床评价、数据处理等多方面内容，难度较大，对管理机构和人员在审批途径、方法、指标等方面的选择提出挑战200年8月，美国出台数字健康创新行动计划(Digital Health Innovat

4、ion Action Plan),提出要鼓励创新,提高管理效率，实现监管现代化。作为医疗器械的监管机构，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDAJ认为传统审批程序不能很好适用于人工智能医疗器械产品，计划通过开展软件预认证试点项目等改革探索，创新审批模式，提高对产品上市后真实世界数据的利用效率，为上市前审批创造较为宽松的空间，并在上市后持续保障产品的安全、有效。与此同时，FDA针对人工智能医疗器械传统途径审批也已展开，多种用途产品陆续上市，已积累一定审批经验。本研究旨在通过对FDA人工智能医疗器械准入制度的改革创新和已上市产品审批与应用的分析，总

5、结前沿监管思路与方法，以期为我国行政管理部门和制造商对人工智能医疗器械产品的监督与管理提供参考。1 .美国人工智能医疗器械注册框架1.1. 上市前风险分类管理1976年美国通过医疗器械修正案(Medical Device Amendments)181,提出对医疗器械上市前和上市后监管的理念，建立了以产品风险为依据的医疗器械分类管理制度，将医疗器械按照风险程度分为IIII类。FDA对I类低风险产品实行一般控制，除极少数产品外，大多数I类产品仅需备案管理，而不需要进行上市前通告510(k)；II类为中等风险产品，FDA对其实施特殊控制，需要进行510(k)审批，将拟申报医疗器械与已上市的参照器械在

6、功能、性能、技术等方面进行对比，通过实质等同证明申报器械的安全性和有效性，从而获准上市，也有少量H类产品可豁免510(k)；对于m类高风险医疗器械，FDA则要求制造商进行更为严格的上市前审批(Premarket Approval Application, PMA(目前美国上市的人工智能医疗器械多数属于H类中等风险医疗器械。从头开始(De Novo)通道是FDA针对高风险以外的医疗器械新品种提供的审批通道，设立于1997年，同510(k)与PMA 一样,依据法律框架联邦食品、药品 和化妆品法案(Food Drug & CosmeticAct)下的条款513(2)设立HL FDA规定企业进行510

7、(k)申请时,在收到没有实质等同(No Substantial Equivalence, NSE)通知的30天内,可以提交De Novo申请，请FDA对器械进行风险评估并分类，按照实际风险类型的要求进行审批。FDA会对产品使用的收益和风险进行衡量，给出是否通过的决定UL如果DeNovo被批准，不仅该器械会被允许在美国市场销售，还会随之建立一个医疗器械新类型，后续同类产品则可以使用该分类以510(k)途径进行上市前申请。在此通道设立前，无论产品风险高低，只要已上市产品中不存在相同类型，就需要提交山类器械的PMA申请。De Novo通道的设立加快了中低风险创新医疗器械的审批效率，降低了产品的上市成

8、本。2016年，根据美国21世纪治愈法案(21st Century Cures Ac”明的新规定，制造商可自行就是否存在同类型上市产品做出判断，不再需要提前获得FDA的NSE即可提交De Novo申请。L 2.软件预认证试点项目为应对人工智能软件快速持续学习、不断进化等特性所带来的监管挑战，FDA于2017年启动了软件预认证试点项目,提出将尝试建立基于制造商质量与组织卓越文化(Culture of Quality and Organizational Excellence, CQOE)的审批模式，作为完全基于产品的传统审批模式的选择性补充(图1)0该项目旨在通过对制造商及其产品上市后表现及管理

9、行为的收集，评估制造商是否已建立CQOE,能否做到保障软件在全生命周期内的安全、有效。2017年FDA已从制造商 一Jfda评蒋100家制造商中选出9家参与首期项目，其中包括苹果、罗氏、Fitbit、强生等，并着手进行更多制造商的评选。，患者安全，产品质量临床责任网络安全责任前瞻性文化J图1 FDA软件预认证试点项目产品监管模式2019年，FDA公布软件预认证试点项目1.0版工作模型，根据流程，FDA将先对软件制造商的卓越性进行评价，从企业资源、用户使用、学习与成长和管理过程四个角度评价企业在患者安全、产品质量、临床责任、网络安全责任和前瞻性文化五个方面的管理水平和既往表现，评价问题多达140

10、余项。经认可的制造商也将被分为两级，具有卓越文化且软件监管经验较多的制造商被评为二级，其低风险和中等风险产品不再需进行FDA上市审批；而具有卓越文化但软件监管经验较少的制造商为一级，仅低风险产品不需要审批。经认可制造商仍需要审批的产品将通过流程化程序进行审批，FDA将参考制造商在CQOE评估中提交的产品资料，结合制造商在证明产品分析性能、临床表现和安全性测量方面提交的材料，给出最终审批决定。FDA希望在流程化审批中更早介入与制造商的互动以提高审批效率，缩短上市所需时间。预认证项目框架另一特点在于重视上市后真实世界的产品表现和受管理情况。经认可制造商在产品上市后需要持续关注产品表现，收集用户体验

11、、产品性能、临床结果等数据，并持续保障产品的安全性，解决出现的风险问题。此外，制造商在CQOE申请中所声明和承诺的内容也将在产品上市后的管理中由FDA进行核实与查证。1.3.人工智能医疗器械预修正框架FDA将数字医疗器械软件主要分为四类，即医疗器械独立软件、移动医疗应用程序、临床决策支持软件和医疗器械数据系统口小网。前三种软件涉及疾病检测、监测、诊断、治疗等功能，是目前运用人工智能技术的主要软件类型。FDA参考国际医疗器械监管机构论坛标准，根据软件所申明的用途和所针对疾病的严重性对其进行风险分类而最后一类软件功能以医疗数据的储存、传输和管理为主，通常作为低风险软件管理，不作为人工智能软件监管的

12、重点。以独立软件为代表的人工智能医疗器械在使用过程中会根据真实世界数据和反馈不断自我学习与进化，FDA希望能根据软件特性制定新的管理框架和监管范式，在不影响产品上市后安全性和有效性的基础上，允许其在一定程度内学习和进化以提高软件性能，且不需要重新审批】。2019年2月，FDA发布了人工智能医疗器械独立软件修正监管框架(讨论稿)(Proposed RegulatoryFramework for Modifications to Artificial Intelligence/Machine Learning (Al/ ML)-Based Software as a Medical Device

13、Discussion Paper),提出对人工智能独立软件进行全生命周期监管的思路与方法。L FDA认为人工智能软件持续的改进和迭代可以遵循以下原则：制造商需要建立质量标准监管系统，以及包括数据管理、特征抽取、训练和评价在内的机器学习质量管理规范；制造商可以在提交上市申请时同时提交产品在使用时发生“学习”后，性能等方面预期发生的变化，并提供产品发生预期变化后仍保持安全性和有效性的方法；当产品发生预期变化后收集资料做好记录，如产品发生预期外变化则需与FDA沟通，将变化控制在预期之内或提交新的预期变化申请；加强管理透明度和产品真实世界性能监测，并提交周期性报告。2.人工智能医疗器械伦理审查的核心问

14、题人工智能医疗器械伦理审查的问题除人工智能和医疗器械各自问题外，也有人工智能与医疗器械叠加带来的问题。已有文献概述了医疗器械伦理审查的要点。笔者最近也阐述了人工智能应用于医疗领域的伦理问题，包括公平受益、失业、患者隐私、医疗安全、责任划分和监管等。其原因涉及未遵守基本伦理原则、技术缺陷、立法和监管缺失、隐含算法偏见、数据质量欠佳等。鉴于目前人工智能算法准确度和适应性是限制其临床应用的瓶颈，因此人工智能医疗器械伦理审查的核心问题包括难以准确评估风险、建立恰当类型数据库、确保数据安全、算法更新导致软件迭代等。2.1.难以准确评估风险人工智能医疗器械的使用与健康息息相关，风险评估尤为重要。临床使用风

15、险应考虑数据质量控制、算法泛化能力的直接影响和算力所用计算资源（即运行环境上失效的间接影响。为使风险最小化，确保人工智能医疗器械的可靠性，需在使用过程中评估其风险。伦理审查中应注意其考量因素是否包括了临床使用中的假阳性、假阴性和进口软件的中外差异，以及风险管理活动相关的预期用途、使用场景、核心功能及措施、要求。2. 2.建立恰当类型数据库数据是人工智能医疗器械的核心要素，将成为制约人工智能医疗器械发展的瓶颈。因此，数据库的建立是人工智能医疗器械审批的先行之举，2019年7月17日之前我国仅存在肺结节和眼底两类影像数据库，未来将建立肺CT、脑磁共振、冠状动脉CT血管造影等更多测试样本数据库，且明确测试数据库的类型包含检验数据库、真实世界数据。2018年9月以来，多达230家医院IBMWatson诊疗系统由于开不安全药物、诊断错误而备受质疑，导致美国德克萨斯州安德森肿瘤中心在已投入6 700万美元后放弃该项目。据华尔街