计算药剂学-一种新的药物给药方式.docx

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1、计算药剂学.一种新的药物给药方式王威，叶朱一帆，高寒露，欧阳德方(音译)中国澳门大学中医药科学研究所中医药质量研究国家重点实验室摘要近几十年来，由于新分子实体(NME)的时间更长、成本更高和生产力更低，药物和药物递送在制药行业变得越来越关键。然而，目前的配方开发仍然依赖于传统的试错实验，这些实验耗时长、成本高、不可预测。随着计算能力和算法的指数级增长，近10年来，一门名为“计算药剂学”的新学科将大数据、人工智能和多尺度建模技术整合到药剂学中，为药物递送的范式转变提供了巨大的潜力。计算药剂学可以为药学科学家提供多尺度的透镜，揭示物理、化学、数学和数据驱动的细节，涵盖处方前研究、处方筛选、人体体内

2、预测和临床精准医疗。本文提供了计算药剂学和“Pharma 4.0”所有领域的全面和详细的综述，包括人工智能和机器学习算法、分子建模、数学建模、工艺模拟和基于生理学的药代动力学(PBPK)建模。我们不仅总结了这些技术的理论和进展，还讨论了该领域的监管要求、当前挑战和未来展望，如人才培养和未来制药行业的文化变革。关键词：计算药剂学；人工智能；机器学习；分子建模；过程模拟；数学建模；PBPK建模1当前的药剂学人们普遍认为，临床上应将活性药物分子制成合适的制剂或给药系统或剂型。近年来，新分子实体(New Molecular Entities, NMEs)的研发(R&D)效率，以医药行业每10亿美元的研

3、发支出中带入市场的NMEs数量来估算，逐渐下降。2007年对68种获批药物的研究显示，将单个NME推向市场平均需要15年2和高达25.58亿美元。美国食品药品监督管理局(FDA)每年批准的NME数量在20-50种化合物的情况下不断挣扎。此外，目前大多数获批的NME远未达到最佳临床表现，受到溶解度低、稳定性差和靶向效果差的限制。大约40%的NME面临水溶性低和生物利用度相关的挑战4。随着NME的生产力不断停滞，新型剂型正在进入医药行业的主流。新型配方的研发明显比NME的研发更具时间和成本效益。同时，利用给药系统(DDS)可以改善NME的药理学特征，如药代动力学(PK)和药效学(PD)。现代药剂学

4、与药物剂型和给药系统密切相关，自20世纪50年代以来经历了 60多年的发展。1952年，SmithKline成功引入了 Spansule技术的首个12小时控释制剂5,这代表了现代药剂学的开始。一般而言，现代药剂学可分为两代6, 7o在第一代(20世纪50.80年代)期间，物理化学的基本原理与药学整合到一个新的研究领域一一“物理药学”中。Takeru Higuchi教授是该领域公认的先驱。期间，成功开发了许多新剂型，包括加压定量吸入器(MDI)9和透皮贴剂产品(ScopH10,并从基础研究到临床应用取得了巨大成功。第二代(20世纪80年代至2010年)技术属于先进给药系统的类别。随着重组DNA技

5、术的发展，人胰岛素于1982年获得FDA批准。之后，众多生物制药产品进入临床。因此，开发了生物大分子的新制剂，用以递送肽和蛋白质数月，例如生物可降解的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球 Decapeptyl(1986)、固体植入物 ZoladexDepot(1989)和聚乙二醇(PEG)化蛋白Adagen(1990)Uo期间，基于纳米技术的DDS也成为研究热点，每年发表论文数千篇。然而，除了传统的脂质体和纳米晶体制剂12, 13,所谓的纳米药物转化为临床产品非常有限，这引起了广泛的争议口4。可能的原因是目前的纳米医学由于人体的复杂性，无法有效到达靶位点15。近十年来，药物递送研究开始利用计

6、算机开发智能和靶向递送，如3D-print技术和数字药物。虽然几十年来药剂学取得了重大进展，但制剂的研发仍依赖于传统的试错实验，耗时长、成本高、不可预测。传统处方设计需要经历处方前、处方筛选、工艺放大和体内研究。如果结果不理想，整个过程需要重新测试。事实上，如今药剂学的困境就像是整个生物科学所面临的困境一样。英国研究与创新-生物技术和生物科学研究委员会(UKRI-BBSRC)在评论16中指出，生物科学必须处理规模更大、更复杂的数据。随着计算能力和算法的指数发展，当前的计算机建模和算法可以模拟或分析复杂的系统。因此，应用计算分析和建模方法使数据“可查找、可访问、可互操作和可重用”的数据密集型研究

7、模式被认为是处理不断扩大的“数据丰富”生物科学的有前途的策略。至于药剂学，由于它是一门多学科的科学，其数十年的发展产生了大量数据，因此数据密集型方法也应促进制剂的研发。2什么是计算药剂学？近十年来，一门名为“计算药剂学”的新学科将人工智能和多尺度建模技术整合到药剂学中，为改变当前制剂开发的范式提供了巨大的潜力口刀。计算药剂学能够为药学科学家提供多尺度视角，揭示物理、化学、数学和数据驱动的细节，涵盖化学稳定性、多态性、配方筛选和精准医学。计算方法在药剂学的各个领域都发挥着必不可少的作用，包括但不限于量子力学(QM)、分子动力学模拟、数学建模、基于生理学的药代动力学(PBPK)建模、过程模拟、人工

8、智能(AI)和机器学习算法，如图1所示。Mathamtical fnodclingMoIckuIm dynamktQtantum/u/fun k 小Z7/7/Z/AW/力 -Kinn皿t沁nN4nouropicI)4t4-drHTn AVmjcrhinc learnmgprn-mmMesoscopknmMicfOKopicsimuMafihthenutKmidi%PBPK modelingQuntutn7 mecfunkiAfolcctihrdinamio孙如玉图1.计算药剂学中的多尺度建模和ALQM通过薛定娉方程提供了电子空间位置、其他原子和分子尺度物体的准确描述。它可以预测分子的结构和理化

9、性质。分子动力学(MD)模拟模拟了牛顿物理定律下原子和分子的物理运动。分子建模能够基于分子力学和经验力场研究药物/辅料的结构、动力学和能量方面以及制剂的分子机制。过程建模是物理过程(如生产线)的数值模拟。PBPK模拟可预测制剂在人体内的药代动力学/药效学(PK/PD)特征。AI和机器学习算法能够从大量累积的实验数据中通过算法进行数据驱动的预测，建立定量的公式预测模型。设计良好的AI系统可以显著加快开发，优化配方，节约成本，保持产品的一致性，并积累和保存配方专家的特定知识和专业知识口 8。近三十年来这些计算方法越来越多地与药学研究相关联。使用策略搜索主题：(“数学模型*”或“计算机模型*”或“计

10、算机模拟”或“过程模拟”或“分子模型*”或“分子动力学”或“分子模拟”或“人1：智能”或“机器学习”或“PBPK模型*”或“基于生理学的药代动力学模型*”)和主题：(“药物递送”或“药物形式)在Web of Sciences中，截至2020年获得了 4277篇出版物，如图2所示。600SUOQguqndOJaqEnN8coec 66666666660 0 000 0。OO。lllll00)00000000000)000000000000000 LL 1 - LW-T- _ 00 0 000000000000S 9 4 8 6 OL L L L L Z三方冽退RYear图2.计算药剂学领域的年度

11、出版物编号。1987年、19881年、1989年、1990年的出版数量分别为1、0、1、1。在4277篇出版物中，85%的出版物是研究论文，而综述论文占据9%,其他类型占6%。图2显示，自2000年以来，计算药剂学领域的年发表量稳步增加，近10年急剧上升，2020年达到500多篇。表1列出了该地区前10个国家或地区。美国排名第一，中国排名第二。关于计算药剂学领域有几个特殊问题，包括计算药物递送”（2006）, “模拟人体皮肤屏障-更好地了解皮肤吸收”（2013）,高级药物递送审查中的“面向个性化药物递送的系统药物基因组学数学建模”（2013）,、国际药剂学杂志（2011）中的“药物递送系统中的

12、数学建模”,药物科学杂志（2019）中的“58年与计数：计算药学科学中的高影响力出版物二表L计算药剂学领域的前10个国家或地区国家出版物编号美国1318中国593印度346英格兰301伊朗286意大利245德国221法国199澳大利亚134加拿大129与这一趋势相一致的是，世界范围内启动了几项关于计算药剂学的大型研究基金/资助。药物治疗的高级数字化设计(ADDoPT)是一个为期四年、耗资2040万英镑的项目，旨在通过实现创新药物制造过程的未来数字化设计来改变英国制药业。该项目口服生物药剂学工具(OrBiTo)始于2012年，由来自学术和工业领域的29个合作伙伴组成，旨在“为合理应用预测生物药剂

13、学工具进行口服药物递送提供框架”。该项目强调PBPK和MD建模作为预测工具，并建议在未来应用AI技术有效利用数据集。FDA等监管机构认为，将计算方法应用于药剂学应能提高产品质量，因为该方法突出了产品设计中的工艺理解，符合质量源于设计(QbD)策略19。FDA最近宣布了知识辅助评估和结构化应用(KASA)系统20,其中将使用基于产品、制造和设施数据的规则和算法来评估药品。此外，新提出的方法，模型告知药物开发(MIDDH21或模型告知药物发现和开发(MID3)22,显示了 FDA、欧洲药品管理局(EMA)的积极态度。日本药品和医疗器械管理局(PMDA)也于2017年发布了类似的报告23。在中国，药

14、品审评中心(CDE)一直在收集针对MIDD的指导建议。这些文件主要强调了 PK建模在药物开发中的应用。随着计算方法正在改变药物研发方式和我们的思维方式，需要回顾各种计算机工具在制药领域的现有应用，以提示我们在哪里，以及我们如何更进一步。本综述主要旨在总结涉及AI技术、分子建模、数学建模、工艺模拟和PBPK建模的药学研究。每种方法都有其优缺点,因此更好的方法是整合各种工具来解决未来的问题。3人工智能与机器学习3.1 简介QbD策略将设计空间定义为“已证明可提供质量保证的输入变量和工艺参数的多维组合和相互作用”24。众所周知，药品开发是一个高维优化问题。据估计，处方空间的大小约为1025-1030

15、 (计算详细信息请参见补充资料)。在这样的高维空间中，仅凭科学家有限的经验和尝试，很难预测和优化配方。因此，利用统计学习方法强大的拟合和泛化能力，合理设计有很大的改进空间。这意味着显著节省时间和资源减少。机器学习是人工智能(AI)的一个重要研究分支，它可以拟合基于大数据的高维非线性相关，发现输入的微小方差对目标标签差异的影响。AI吸引了很多人的关注，并日益成为新一轮产业变革的核心引擎和驱动者，不断产生新的技术。目前，AI已应用于金融、零售、医药等诸多领域25。据报道，AI在活性药物成分(API)的开发、毒理学研究、临床研究等阶段用于药物研发。21家领先的制药公司各有至少一个涉及AI的申请26。这一趋势甚至吸引了谷歌、微软等科技巨头进军医学领域27。最近，来自DeepMind的蛋白结构预测工具AlphaFold2以其实验级的精度震惊了世界28,显示了 AI结合生物科学和药学