顶空气相色谱法测定药品包装用复合膜中有机溶剂残留量.docx

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1、顶空气相色谱法测定药品包装用复合膜中有机溶剂残药品包装用复合膜系指用于药品包装的各种塑料与纸、金属通过粘合剂组合而成的膜。复合膜中的残留溶剂指原辅料和生产过程中使用的，但在生产工艺过程中未能完全除去的有机挥发物。根据国家药包材标准，药包材中有机溶剂的残留量应符合各品种项下的规定，苯类物质不得检出。需要检测的溶剂种类，应根据产品配方工艺特点确认。故本试验结合包装材料的生产工艺以及气相色谱质谱分析对11中有机溶剂进行定量分析，对苯类物质进行限度检查。检验方法灵敏稳定，结果准确可靠。1 .仪器与试验条件Agilent 7980B气相色谱仪，FID检测器，检测器温度220,进样口温度200,载气为氮气

2、，采用恒流模式,流速2ml/min,氢气流速50 ml/min,空气流速450 ml/min,尾吹气25ml/min,DB624毛细管色谱柱（60mX0.32mmX1.8um）,采用线性程序升温（40,维持lOmins,以 2/min 升至 60维持 5mins,以 5/min 升至 98c维持 6mins, 30/min 升至 200维持20mins）,分流比10： 1, Empower化学工作站。Agilent 7697A顶空进样系统，平衡时间60mins,循环时间80mins,压力平衡时间0.5mins,顶空温度100,定量环温度110C,传输线温度120C,振摇程度5,进样量1ml。2

3、 .试剂与样品N, N .二甲基乙酰胺为分析纯，丙酮、乙酸乙酯、甲醇、丁酮、异丙醇、乙醇、乙酸正丙酯、正丙醇、乙酸正丁酯、正丁醇、丙二醇甲醛、苯、甲苯、乙苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯为气相标准品，样品由包装材料供应商提供。3 .样品与对照品制备样品 取内表面积为0.02m2的复合膜样品，快速裁剪成lcmX3cm的小条并装填至20ml顶空进样瓶中，迅速密封，即为样品。对照品苯及苯类物各约400mg加N, N二甲基乙酰胺定容至100ml,作为苯类物对照品溶液；其它溶剂（丙酮、乙酸乙酯、甲醇、丁酮、异丙醇、乙醇、乙酸正丙酯、正丙醇、乙酸正丁酯、正丁醇、丙二醇甲醛）各约200mg加1ml苯类物对照

4、品溶液，再加N, N -二甲基乙酰胺稀释至100ml,作为对照品溶液。用5 u I毛细管吸取对照品溶液放入装有0.02 m2空白复合膜的顶空进样瓶中，迅速密封，作为对照品。4 .有机溶剂种类确定使用气相色谱四极杆质谱联用仪对样品中含有的有机溶剂进行鉴别，检测出样品中含有的有机溶剂包括：丙酮、乙酸乙酯、异丙醇和乙醇，结合供应商提供的样品生产中使用的有机溶剂声明，需要检测和控制的残留溶剂包括：丙酮、乙酸乙酯、甲醇、丁酮、异丙醇、乙醇、乙酸正丙酯、正丙醇、乙酸正丁酯、正丁醇、丙二醇甲酶。由于国家标准中规定不得检出苯类物质，所以对此检验方法对苯类物（苯、甲苯、乙苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯）的检验

5、能力进行确认。5 .系统适用性试验在上述色谱条件下，连续分析对照品溶液3次，理论塔板数均不低于60000,峰面积RSD均小于4%,保留时间RSD均为0%06 .专属性在上述色谱条件下，分析对照品和样品，各组分完全分离，分离度大于1.5。80.0060.00-40.00-D。力 5 1 J 51 -cn-2 LLUDozcb二 OUBSld。尻9 7oupcioM-饕Tiww099 寸 Z，0)ua)zu8BDnpplr) D 工一5 UGO GliQVV.C7gcocolng 0a一 Ax,o/20.00-5.0010.00 15.00 20.00 25.00 30.00 35.00 40.0

6、0 45.00 50.00 55.00Minutes图1对照品溶液色谱coco 9Ba)o -Ado*80.0060.0040.005 5 i i i i t j i I i （ I I e J i j i i i i i i i j t 5 I j i i i i I i i0.00 5.00 1 0.00 1 5.00 20.00 25.00 30.00 35.00 40.00 45.00 50.00 55.00 60.0CMnutes图2样品色谱图7 .检出限&定量限在上述色谱条件下，确认0.01 mg/m2苯类物质的信噪比，结果均大于20： 1,远远大于检出限（信噪比3： l）o在上述

7、色谱条件下，确认各待测溶剂（丙酮、乙酸乙酯、甲醇、丁酮、异丙醇、乙醇、乙酸正丙酯、正丙醇、乙酸正丁酯、正丁醇、丙二醇甲醛）定量限，各溶剂浓度为0.1 mg/m2时，满足信噪比，准确度以及精密度的要求，确定各待测溶剂的定量限0.1mg/m2。8 .准确度在样品中分别添加定量限、100%、150%浓度的待测溶剂，在上述色谱条件下检测各溶剂的回收率。结果显示各溶剂的平均回收率为85%-116%09 .精密度不同日期由不同人员各制备3份平行样品，使用不同仪器不同批号色谱柱对其进行检测，计算待测组分总含量的RSD为8%o10 .线性制备定量限、4 mg/mk 8 mg/ml 16 mg/ml 20 mg

8、/ml 5个浓度的待测溶剂线性溶液，在上述色谱条件下分析，以峰面积为纵坐标，对照品浓度为横坐标进行线性回归。结果显示各线性范围内，待测物峰面积与浓度呈良好的线性关系。结果见表1。表1线性与线性范围待测色谱停线性方程r线性范围甲醇Y=253.6033X -0.71350.99980.4-5mg/ml乙醇Y=370.9258X -4.83430.9998内酮Y=391.8647X +0.17970.9996异丙醇Y=403.5785X-0.76080.9998止内醇Y=258.0579X-2.03650.99982-J酮Y=479.5148X+4.89600.9996乙酸乙酯Y=320.4899X

9、+4.45600.9996丙二醇甲酶Y=286.2461X-7.74300.9996J醇Y=486.2842X-11.48890.9995乙酸丙酯Y=406.1150X+4.26250.9997乙酸丁酯Y=441.0636X+2.55340.999711 .溶液稳定性制备样品溶液和对照品溶液，置于顶空瓶中室温保存，分别于Oh、24h和48h进样运行。结果显示样品以及对照品溶液室温条件下，保存顶空瓶中48h稳定。12 .讨论含量测定方式选择采用对照品外标法进行定量分析，发现由于对照品和样品的气固平衡状态不一致，平衡常数有很大差异，导致方法的准确度不满足要求。改进检验方法使用标准添加方式，使对照品

10、与样品的气固平衡状态一致，结果显示改进后的检验方法有良好的准确度。color=rgba(0, 0, 0, 0.85)对照品加入方式由于检验方法利用气固平衡原理测定固体包装材料中的有机溶剂，所以对照品需要加入到顶空瓶后完全挥发，尝试使用微量注射器将5UI混合对照品注入顶空瓶，结果显示此种方式对照品容易损失，导致结果检验不准确。改进加入方式，使用5 g毛细管吸取混合对照品后放入顶空瓶，改进之后解决了对照品损失问题，使检验方法可操作性更强。参考文献：1、国家药包材标准YBB 00312004-2015包装材料溶剂残留量测定法2、中国药典ChP2020四部通则0861残留溶剂测定法3、美国药典 USP Residual Solvents-Verification of Compendial Procedures and Validationof Alternative Procedures