药物的溶解度与溶出速率对制剂配方设计的影响.docx

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1、药物的溶解度与溶出速率对制剂配方设计的影响药物活性成分的溶解度与溶出速率是影响药品开发的重要因素，其涉及到剂型的选择、药代动力学和药效学等。由Noyes-Whitney方程可知，影响药物溶出速率的主要因素包含有效表面积、扩散系数、扩散层厚度、饱和溶解度、药物溶解的量和溶解介质体积。药物的溶解度是制剂配方开发过程中面临的主要挑战之一，任何需要被吸收的药物需先经过溶解，然后才能被吸收。药物的溶解速率受多方面因素的影响，其中，饱和溶解度和有效表面积的增加会对药物的溶解速率有显著的提高，因此，这两者可用于预配方的研究与配方的优化。对于难溶性药物，为了在有限的时间内完成制剂开发工作，适宜的制剂开发策略是

2、至关重要的。本文以药物的BCS分类为导向，介绍各类药物的剂型选择和配方开发思路。1 .溶解度与溶出速率药物的溶解度是影响药品溶出速率的重要因素。药物的溶解度低会导致药物的溶出速率受限,进而降低生物利用度，在这种情况下，通常需要增加药物的剂量，使血液中的药物浓度达到治疗效果。然而，加大剂量可能使药物的毒副作用增加、患者的依从性降低，且增加载药量会使制剂的加工性能变差，也会增加原料药的成本。2 .剂型的选择BCS药物分类可以为制剂开发工作提供指导。对于BCSI类或III类药物，配方的设计采用相对简单策略。然而，对于BCS II类或IV类药物，需要根据药物的理化和生物学性质进行设计，以获得具备良好生

3、物利用度的配方。以下将根据药物的BCS分类对制剂配方设计思路进行介绍：(1) BCSI 类：BCS I为高溶解性和高渗透性类药物。对于这类药物，口服没有吸收速率限制。通常会设计成固体口服剂型，例如片剂或胶囊剂，以确保药物在在胃肠道中的快速溶解。(2) BCSII 类：BCS II为低溶解度和高渗透性类药物，如：环范素、灰黄霉素等。一般来说，BCSII类药物的生物利用度受其溶出速率的限制，溶出速率的细微增加，都有可能使药品的生物利用度得到显著提升。因此，提高药物的溶出速率是提高BCSII类药物生物利用度的关键因素。基本途径为改变药物晶型、减小粒径、自乳化等，均是改善BCSII类药物溶出行为的有效

4、方法。(3) BCSIII 类:BCS III为高溶解度和低渗透性的药物，如：阿替洛尔、西味替丁和二甲双胭等。这类药物的生物利用度受胃肠道膜渗透性的限制。因此，药物固有的亲脂性是药物跨肠细胞转运的决定因素，亲脂性相对较高的药物具有较高的膜渗透性。临床使用的剂型应尽量减少膜渗透的限制，例如采用促渗剂。(4) BCSIV 类：BCS IV为低溶解度和低渗透性类药物，这类药物的配方设计是非常有难度的。由于溶解度和渗透性均是限制吸收速度的因素，这使BCS IV类药物的开发及其配方设计面临挑战。3 .配方设计阶段(1)原料药晶型修饰：在制剂预成型研究阶段，配方设计中可以使用不同的API的固体形式来改善候

5、选药物溶解行为，如晶型修饰(选择其他晶型、成盐、共晶等)。一般情况下，优先选择热力学最稳定的结晶形式，以避免原料药或制剂成品在制造和储存过程中，药物从亚稳形式向更稳定形式的转变。无定型的原料药溶解较快，但热力学性质不稳定。亚稳晶型的热力学也可能不稳定，对下一步的药物开发也具有一定的挑战性。共晶也可以成为改善水溶性差的药物的理化性质的另一种解决方案。其他：在配方设计阶段，减小粒径、乳化、环糊精包合和pH调整是改善水溶性差药物溶出行为的方法，这将涉及到不同的制剂类型。药物的微粉化通常用于提高药物的溶解速度。如果将药物粒径粉碎至微米级都不能提供足够的吸收，纳米晶技术是获得更高药物吸收率的选择。拉西地

6、平是一种高亲脂性钙通道阻滞剂，水溶性差，导致口服吸收差。通过抗溶剂超声沉淀技术制备和优化拉西地平纳米混悬剂，优化配方变量，对配方中稳定剂的比例、脱氧胆酸钠比例等优化，获得粒径更小且均匀的拉西地平纳米悬浮液。经评估，拉西地平纳米混悬剂的饱和溶解度是原始拉西地平的70倍，此外，由于粒径减小和结晶度降低，溶出速率显著提高。(2)处方与工艺配方和工艺的变化也会影响活性成分的溶出度和生物利用度，如：改变盐酸普蔡洛尔片填料比(乳糖/磷酸二钙)、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸镁、润滑剂的混合时间和压缩力。实验证明，填料比、崩解剂的变化和压缩力对相同时间内药物释放百分比有显著的影响，而硬脂酸镁含量和润滑剂混合时间的影

7、响不大。4 .结语目前:市面上已有基于纳米晶、共晶、固体分散体等技术开发的产品，原料药分子的理化性质及其临床给药剂量，都会影响药物配方的设计。同时，也有许多用于改善难溶性药物的理化性质和药代动力学的技术手段，如：透皮给药、口腔黏膜给药、靶向给药(脂质体、纳米粒)等。新阳唯康竭诚为您提供晶型研究技术支持及制剂开发技术服务，如果您有这方面的需求，欢迎与我们沟通，清晰地了解原料药的理化性质和每种给药方式的优势和局限性，有助于为不同类型的药物开发出适合的有效配方。相关文献1 Kawabata 丫 Wada K, Nakatani M, Yamada S, Onoue S. Formulation de

8、sign for poorlywater-soluble drugs based on biopharmaceutics classification system: basic approaches andpractical applications. Int J Pharm. 2011 Nov 25;420(l):l-10. doi: 10.1016/j.ijpharm.2011.08.032.Epub 2011 Aug 30. PMID: 21884771.2 Kassem MAA, EIMeshad AN, Fares AR. Enhanced Solubility and Dissolution Rate of LacidipineNanosuspension: Formulation Via Antisolvent Sonoprecipitation Technique and OptimizationUsing Box-Behnken Design. AAPS PharmSciTech. 2017May;18(4):983-996. doi:10.1208/S12249-016-0604-1. Epub 2016 Aug 9. PMID: 27506564.