诊疗规范指南新生儿疾病筛查科3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症诊疗规范瓜氨酸血症诊疗规范.docx

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1、诊疗规范指南新生儿疾病筛查科三甲资料目录3-甲基巴豆酰辅酶A峻化酶缺乏症诊疗规范瓜氨酸血症诊疗规范类别新生儿疾病筛查科一诊疗规范编号XSESC-3-07名称3-甲基巴豆酰辅酶A薮化酶缺乏症诊疗规范生效日期今年-06-02制定单位新生儿疾病筛查科修订日期今年-06-02版本第3版1、定义：3甲基巴豆酰辅酶A竣化酶缺乏症也称作3-MCC缺乏症，属于常染色体隐性遗传病。3-甲基巴豆酰辅酶A竣化酶缺乏造成3-甲基巴豆酰辅酶A堆积，继而与甘氨酸结合生成3-甲基巴豆酰甘氨酸，与左旋肉碱结合生成3-羟基异戊酸，患儿尿中这些有机酸增加，形成有机酸尿症及继发性肉碱缺乏。2、诊断：本病临床表现差异大，从无症状到严

2、重的代谢性酸中毒及婴儿期死亡。对于不明原因的急、慢性代谢性酸中毒、高血氨、低血糖、酮中毒、高乳酸血症往往提示遗传性代谢病。症状包括：喂养困难、生长发育迟缓、阵发性呕吐、嗜睡、昏睡、昏迷、腹泻、“猫尿”气味，顽固性皮肤伤害，中枢神经系统异常如精神运动发育迟缓、脑水肿、抽搐、反射亢进、肌张力增高或低下等，其他表现如上呼吸道感染、呼吸急促、呼吸暂停、心肌病、脂肪肝（Reye综合征样表现）。当在感染、高蛋白饮食及其他生理应激时进展为威胁生命的低血糖及酮症酸中毒。3、辅助检查：3.1 常规实验室检查：可有代谢性酸中毒，阴离子间隙增加，血乳酸增加、酮体可升高，血氨增加、血糖下降或正常，中性粒白细胞可升高；

3、3.2 特殊实验室检查：尿中3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸增加，血浆总的和游离的肉碱水平降低，酯化肉碱升高C4、治疗：主要采取限制蛋白质饮食，高糖饮食，补充左旋肉碱C在急性酸中毒和严重低血糖发作时应纠正酸中毒、维持水及电解质平衡，静脉输注葡萄糖。参考文献：临床遗传代谢病顾学范主编类别新生儿疾病筛查科一诊疗规范编号XSESC-3-08名称瓜氨酸血症诊疗规范生效日期今年-06-02制定单位新生儿疾病筛查科修订日期今年-06-02版本第3版1 .定义：瓜氨酸血症分为瓜氨酸血症I型(Citru11inemia,Cit-I)和瓜氨酸血症I1型，均属于常染色体隐性遗传的尿素循环障碍性疾病。患者因代谢

4、瓜氨酸的基因突变，导致瓜氨酸浓度的持续上升，从而引起高氨血征等异常的临床表现。瓜氨酸血症I型是由于精氨酸琥珀酸合成酶(argininosuccinatesynthetase,ASS)基因突变所致，ASS1基因(定位在9p34.11)突变使酶的功能缺陷，导致氨在体内蓄积，出现高氨血症，瓜氨酸及其他尿素循环的副产物在血液、尿液及脑脊液中蓄积,引起一系列的毒性损害,造成惊厥甚至昏迷等一系列临床表征，严重时导致脑水肿危及生命。瓜氨酸血症I1型为希特林(Citrin)蛋白缺陷病，是由于S1C25A13基因突变导致位于线粒体内膜的载体蛋白Citrin功能不足而形成的一种遗传代谢病C瓜氨酸血症H型是由于编码

5、希特林蛋白(Citrin)的S1C25A13基因(定位在7q21.3)突变所致，引起尿素循环及NADH的转运障碍和相关代谢紊乱C成人发病患者称为成人发作的瓜氨酸血症I1型(adu1tonsetCitru11inemiatypeI1,CT1N2),1岁内发病则称为Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(eoata1intrahepaticcho1estasiscausedbycitrindeficiency,NICCD),二者为Citrin缺乏症不同年龄的两种不同表型。本诊疗常规主要对瓜氨酸血症I1型详叙2 .病因:瓜氨酸血症I1型是由于编码希特林蛋白(Citrin)的S1C25A13基因(

6、定位在7q21.3)突变导致的常染色体隐性遗传病。有报道估计在我国南方S1C25A13基因纯合子突变频率约1/9200,而在我国北方约1/3,500,000,南方比北方的发病率高。3 .诊断：(1) NICCD的诊断目前国内外尚无公认的NICCD临床、生化诊断标准。1岁以内起病，临床以黄疸为主要表现，血生化提示血清总胆红素和直接胆红素升高，血瓜氨酸等多种氨基酸升高的患者应考虑NICCD的可能，结合S1C25A13基因突变分析被认为是确诊NICCD的可靠手段。患者的两个S1C25A13等位基因均有致病性突变即可确诊本病。(2) CT1N2的诊断目前尚无有关CT1N2的诊疗指南。CT1N2的诊断可

7、参考以下几点：喜食富含豆类、高蛋白质和高脂的食物，厌食富含糖类的食物；一般营养状况差，BMI明显偏低:临床表现为发作性神经精神系统症状；实验室检查显示高瓜氨酸血症和高氨血症；肝活组织检查常表现为脂肪肝；基因检测为S1C25A13位点突变。4 .辅助检查：(1)常规生化血清总胆红素和直接胆红素升高；转氨酶水平轻度升高，血清总胆汁酸显著升高；血清总蛋白和白蛋白水平降低、甲胎蛋白水平显著升高；低血糖、高脂血症、半乳糖血症、凝血功能轻度异常等。(2)血串联质谱分析瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸水平增高，部分患者仅有瓜氨酸增高，可伴有多种酰基肉碱增高。(3)尿气相质谱分析半乳糖、半乳糖醇和半乳糖

8、酸和4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸增高。(4)肝脏组织病理显著改变为肝脂肪变性，可见弥散肝细胞微泡或大泡状脂肪变性，毛细胆管内有胆汁淤积甚至小胆栓形成，轻到中度纤维化，个别患者可见肝门处淋巴细胞浸润及肝巨细胞转化。(5)基因检测检测到两个S1C25A13等位基因均有致病性变异即可确诊本病。(6)肝组织中Citrin蛋白表达水平患者的肝组织中Citrin蛋白表达水平降低。5 .鉴别诊断：(1)进行性家族性肝内胆汁淤积症包括I型、I1型和I11型。临床表现相似，但一般来讲，该病一般不会有氨基酸异常、低血糖、血清蛋白降低。此外，该病I型和I1型的谷氨酰转肽酶水平正常也是鉴别要点。还可进行基因分析鉴

9、别。(2) A1agi11e综合征该病可表现为胆汁淤积，是累及多系统(肝、心脏、肾、椎骨、眼等)的常染色体显性遗传病。有特殊面容及其他多系统的特征性改变，肝脏穿刺(肝内胆管发育不良)及基因检测可确诊。(3)先天性胆汁酸合成障碍可表现为新生儿期即可出现的胆汁淤积，但该病不会有低血糖、甲胎蛋白显著升高、血清蛋白降低及氨基酸代谢异常等特点，血清胆汁酸水平正常或极低以及胆汁酸成分分析有助于鉴别。(4)瓜氨酸血症I型主要与精氨酸琥珀酸合成酶(argininosuccinatesynthetase,ASS)基因突变有关，其血液中瓜氨酸水平升高更明显，基因检测确定为ASS1基因突变。6、治疗(1) NICC

10、D的治疗主要包括饮食调整和对症治疗。NICCD患儿需改用无乳糖配方奶和(或)强化中链三酰甘油(MCT)的治疗奶粉。同时补充脂溶性维生素(包括维生素A、D、E、K)。熊去氧胆酸可用于利胆。大部分患者预后良好，症状可在1岁内缓解，个别患者预后不良C(2) CT1N2的治疗1)饮食治疗：适当降低糖类在总热量的占比、适当提高蛋白和脂类的占比；如血氨明显升高者，则需要控制蛋白质的摄入量。2)补充丙酮酸：丙酮酸钠可通过乳酸脱氢酶反应将细胞质内的NADH氧化为NAD+,为三竣酸循环的底物提供能量，同时改善CMn缺乏所导致的氧化应激。有个案报道显示口服丙酮酸钠(4.58gd)可减少CT1N2患者高氨血症发作。

11、3)脑病发作时治疗：由CT1N2的代谢特点可知，饮酒、含糖食物及某些药物可诱发或加重CT1N2患者的临床症状。常规治疗肝性脑病的方法，如高糖类、低蛋白饮食以及输注富含高糖的溶液，均不能用于CT1N2患者的治疗。精氨酸能改善高氨血症和瓜氨酸血症，可能对治疗CT1N2有效。4)肝脏移植：肝移植是目前公认对本病最有效的治疗方法。可以预防高氨血症导致的相关脑病出现，纠正代谢紊乱，改善嗜好高蛋白的饮食习惯。7、病情告知要点(必须交待、告知的项目)(1)属基因缺陷病，无法根治；(2)为常染色体隐性遗传病，每一胎的再发风险为25%应对(3)所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。8

12、、随访治疗期间，13个月检测血尿氨基酸质谱分析，检测血糖、胆汁酸、血脂、白蛋白、肝肾功能、甲胎蛋白等，每6个月至1年监测体格发育，每年评价一次智能发育情况。9、制定依据：国内外最新权威性指南+相关教材+临床经验(近5年参考文献*(1)临床遗传代谢病(人民卫生出版社)2015.6(2)Diez-FernandezC1RCifenachtV,Haber1eJ.MutationsinthehumanArgininosuccinateSynthetase(ASS1)gene,impactonpatients,commonchanges,andstructura1considerations.HumMutat,2017,38(3)罕见病诊疗指南2019-18.瓜氨酸血症